Dean Buonomano: il tuo cervello è una macchina del tempo

 Spazio: 

sappiamo che gli animali "comprendono" lo spazio  attraverso le place cells dell'ippocampo: sanno "navigare" e "vedere" lo spazio.
insieme a molti di loro (i vertebrati quantomeno) "udiamo" lo spazio: quando sentiamo un suono siamo in grado di indetificarne la provenienza nello spazio; la somatosensazione ci informa sulla posizione e sulla forma degli oggetti, ed anche della posizione delle nostre membra!
Gli animali tuttavia non comprendono il tempo come facciamo noi: misurano il tempo e prevedono quando eventi si verificheranno, ma non colgono la differenza tra passato presente e futuro.
Anche i nostri sensi non percepiscono direttamente lo scorrere del tempo.
Una delle spiegazioni di come gli esseri umani siano riusciti a comprendere il concetto di tempo è che il cervello abbia utilizzato circuiti incaricati di rappresentare e capire lo spazio (nel linguaggio relativo al tempo si usano metafore spaziali)
nell'antichità era più facile misurare lo spazio che il tempo: oggi misuriamo con più precisione il tempo che lo spazio.
La funzione evolutiva della memoria è quella di permettere agli animali di prevedere cosa accadrà e capire come reagire.
Obiettivo delle neuroscienze è capire come il cervello: misura, percepisce e rappresenta il tempo.

Presentismo ed eternalismo: teorie filosofiche sulla natura del tempo.
Presentismo: solo il presente è reale. Il passato è già esistito ed il futuro deve ancora esistere. E' coerente con la nostra sensazione del passare del tempo, e ci da sensazione di controllo. Il cervello prende decisioni nel presente basandosi sui ricordi del passato tali che mirino d accrescere il ns benessere futuro. (neuroscienze)
Eternalismo: passato presente e futuro esistono e sono reali. Adesso sta al tempo come qui allo spazio. Universo blocco quadridimensionale. Flusso del tempo = illusione. Non scorre nè passa. (fisica e filosofia)
Tempo è un termine che riassume diversi concetti: tempo naturale (la natura del tempo), tempo meccanico (misura locale di cambiamento, un orologio), tempo soggettivo (percezione cosciente del tempo)
il tempo soggettivo è un costrutto del ns cervello che ci permette di "sentire" il tempo naturale e quello meccanico: non esiste al di fuori di esso (come i colori sono un mezzo per fare esperienza della lunghezza d'onda della luce visibile)
come il cervello misura, rappresenta e concettualizza il tempo.
Il cervello è una macchina del tempo che non solo misura il tempo e prevede il futuro, ma permette a noi umani (e solo a noi) di proiettarci nell'avvenire, permettendoci di sopravvivere (semino oggi per sfamarmi domani, intaglio l'ossidiana per ottenere uno strumento per un uso futuro).  Ed a un certo punto, prefigurandoci il futuro, abbiamo visto che la ns vita è limitata!

In letteratura il "viaggio nel tempo" (inteso come spostarsi da un'epoca all'altra) compare solo alla fine dell'800.
In tutta la letteratura antica (testi sacri compresi) stranamente nessuno ci aveva mai pensato.
Ragioni per cui il cervello è una macchina del tempo:
1) ricorda il passato per prevedere il futuro: intuiamo la prossima parola che sto per scrivere, dove si trovi la pallina che sta cadendo dal tavolo se voglio prenderla al volo, tenta di formulare previsioni a lungo termine (lupo che esplora territorio per muoversi in futuro quando serve più velocemente).
Il cervello immagazzina grandi quantità di informazioni, talvolta etichettandole per richiamarle + velocemente, per prevedere il futuro
2) misura il tempo. Non solo misura secondi minuti ore giorni ecc ecc, ma riconosce e genera complicati schemi temporali come i ritmi di una canzone od i movimenti concatenati di una ginnasta. O suonare il pianoforte. Tutto ciò richiede di saper misurare il tempo (prevedere cosa succede ma anche quando succede)
3) non abbiamo un organo (come ad es la vista per i colori, o l'udito) deputato alla percezione del tempo.
Non è infatti una proprietà fondamentale della materia.
Tuttavia percepiamo il fluire del tempo (sensazione soggetta a molte illusioni e distorsioni)
4) ci permette di viaggiare mentalmente avanti ed indietro nel tempo. (Lincoln: il modo migliore per prevedere il futuro è crearlo)
David hume:
- somiglianza (similarità tra oggetti ed eventi)
- contiguità (prossimità spaziale e temporale)
- causa effetto.
due eventi in relazione causale se contiguità spaziale e temporale e causa precede effetto.
Le relazioni temporali tra eventi sono gli indizi più importanti per attribuire un senso al flusso di informazioni che ci arriva dai sensi: quando compare un quadrupede con pelo e artigli ed i genitori dicono al bambino "guarda il micio", dopo qualche volta che si verifica la contiguità temporale tra l'immagine sulla retina ed il suono "micio" i circuiti neurali del bambino  stabiliscono un collegamento tra i due stimoli
Condizionamento classico. Compresenza di due stimoli anche senza nesso causale.
E' l'algoritmo primordiale che gli animali usano per prevedere il futuro.
Sfida complessa: riconoscere il volto della mamma da vicino e da lontano. Le immagini sulla retina sono diverse.
E' il problema dell'invarianza grandezza-distanza e non sappiamo come il cervello lo risolva. Probabilmente con la contiguità temporale. Se eliminiamo la contiguità temporale la capacità di capire che un oggetto è lo stesso vicino e lontano sarebbe compromessa
Il condizionamento è sensibile al grado di contiguità temporale (se offro il cibo un'ora dopo non funziona).
Solo per l'uomo si riesce a creare un condizionamento con distanze di giorni mesi o anni (ad es collegare atto sessuale e parto)
ma anche l'uomo è miope: es fumo che causa cancro molti anni dopo e quindi tendiamo a dare meno importanza al legame.
Cane di Pavlov reagisce al campanello come se questo fosse la causa della comparsa del cibo.

Inconsciamente presupponiamo che l'ordine di enunciazione dei fatti rispecchi l'ordine in cui si sono svolti:
"si sposarono e misero al mondo un bimbo" può significare che il secondo evento segue il primo o viceversa, ma siamo portati a propendere per la prima ipotesi.
Ma talvolta è fuoriviante: abracadabra e la moneta sparisce. Poichè abracadabra è l'evento immediatamente precedente siamo portati a vedere la cosa come relazione causa / effetto.
Si sfruttano le presupposizioni temporali innate!

Blackjack: dove stà il trucco? Nel fatto che inizia il giocatore e non il banco!!!
Giocando entrambi a caso (senza che il giocatore si fermi a decidere se proseguire o meno) entrambi - giocatore e banco - hanno il 50% di possibilità di raggiungere/superare il 17.
Solo che se il giocatore "sballa" per primo, il gioco si interrompe e non si verifica mai se anche il banco, venuto il suo turno e girata la sua carta, sballerà anche lui: il giocatore ha perso e basta!
E' un esempio in cui il vantaggio del banco rimane invisibile al giocatore causa depistaggio temporale

I nostri circuiti neurali sono modellati dall'ordine degli eventi e dagli intervalli di tempo che li separano.
Le regole di Hume sono algoritmi che governano i ns circuiti cerebrali.
strutture cerebrali: sinapsi connessione tra due neuroni, quello presinaptico e post sinaptico.
Ci sono due tipi di sinapsi:
1) eccitatoria: Il neurone presinptico emette impulsi bioelettrici e la sinapsi eccitatoria invita il neurone postsinaptico ad attivarsi
2) inibitoria: cerca di mantenere tranquillo il neurone postsinaptico.
Il cervello deve "cablarsi da solo", cioè decidere quali neuroni unire con le sinapsi, e quale tipo di forza assegnare alle sinapsi.
I ns geni codificano gli algoritmi che governano la forza delle sinapsi che si vengono a formare.
Una regola di apprendimento, la STDP, spiega bene come l'asimmetria causa effetto è incorporata nelle ns sinapsi.
consiste in cio':  neurone A collegato a neurone B da una sinapsi e neurone B ad A da una seconda sinapsi.
Se si attiva sempre A prima di B la prima sinapsi si rafforza perchè significa che probabilmente A ha contribuito all'attivazione di B.  La sinapsi contraria non si attiva mai, si indebolisce e può sparire.
Si ritiene che la capacità delle sinapsi di apprendere i nessi causa-effetto fra i neuroni spieghi parte della capacità cerebrle di apprendere le relazioni che legano fra loro gli eventi del mondo esterno.
ma è utile solo per cogliere il nesso tra eventi separati da intervalli inferiori al secondo.

Come fa il cervello a capire se un rumore proviene da dx o sx? misurare tempo = misurare spazio
Differenza tra il momento in cui esso arriva all'orecchio destro e sinistro: ritardo interaurale, che dipende dalla velocità del suono e dalle dimensioni della testa.   I minimi ritardi percepiti sono 10 microsecondi.
negli intervalli da 10 microsecondi ad 1 secondo riusciamo a misurare gli intervalli temporali ed a analizzarli:
gray day - grade A
Prosodia caratterizzata da durata parole e velocità discorso -> stato emotivo.
Se il parlato rallenta od accelera oltre il secondo, diventa inintellegibile (e la musica cessa di essere tale).
Misura del tempo e percezione cosciente del flusso del tempo sono processi distinti.
La coscienza troppo lenta per descrivere pause tra parole o afferrare una palla al volo.
Tuttavia agisce sulla scala dei secondi e oltre. Possiamo dare un'idea degli intervalli di tempo e prevedere quando scatterà il verde.
Cervello progettato per prevedere cosa accadrà e quando: macchina anticipatoria e che misura il tempo.
Principio dell'orologio multipo: orologi diversi a seconda della scala temporale coinvolta.

perchè i topi adorano le ruote?
Orologio circadiano: i ritmi biologici sulle 24 ore (circum die) si verificano anche in ambienti a luce artificiale.
ritmi free running = ritmi circadiani osservati in assenza segnali esterni.  negli esperimenti sugli uomini i ritmi free running presentano alterazioni casuali importanti (giorni arrivarono a 32 ore). Tutti gli esperimenti hanno mostrato che per le cavie il tempo passato era molto più breve di quello reale in isolamento.
Tuttavia ad es il ciclo giornaliero della temperatura corporea rimaneva costante come durata anche nel caso delle 40 ore credute 24.   Ipotesi più orologi circadiani che non sempre coincidono.

Il nucleo soprachiasmatico.
sotto ipotalamo sopra il chiasmo ottico (incrocio dei nervi ottici) c'è il nucleo soprachiasmatico.
Lesioni in quest'area disturbano i cicli circadiani.
I ritmi circadiani riguardano anche esseri che non hanno un cervello:studi di Mairan 1729 su mimosa pudica e "l'isola del giorno dopo".  Oggi sappiamo che anche le cellule hanno ritmi circadiani. perchè ai batteri importa sapere che ora è?
1) La fotosintesi: per evitare di sprecare energia durante la notte a sintetizzare proteine necessarie alla fotosintesi, l'evoluzione ha creato una sveglia interna che anticipa il sorgere del sole.
ottimizzazione della fotosintesi motivo per cui i batteri hanno orologi circadiani.
2) altra interpretazione del motivo per cui cellule sviluppato orologio circadiano è la necessità di evitare che la replicazione del DNA avvenga di giorno perchè radiazione ultravioletta lo danneggia. "fuga dalla luce"

Drosophila e gene "period".
la concentrazione della proteina Period oscilla in gran parte delle cellule di tutto il corpo.
compito del nucleo soprachiasmatico è sincronizzarle. Nelle ore diurne tali neuroni aumentano la loro attività inviando segnali agli altri neuroni del cervello a valle.  L'intensità dell'attività determina se ci sentiamo svegli o assonnati.
Ma i neuroni soprachiasmatici sono perennemente al buio nella scatola cranica: come fanno a sapere a che punto è il giorno?
sono sincronizzati da segnali esterni (zeitgeber) il cui più importante è la luce solare che viene rilevata dai nervi ottici che si incrociano tra di loro proprio sotto la zona soprachiasmatica.
Tuttavia la sincronizzazione non è cosa facile! Vedi il jet lag, disturbo moderno perchè nessun essere naturale si muove di 900km ora.
Aumento e diminuzione delle proteine circadiane: non si può svuotare all'istante una clessidra, così succede per le proteine.
Spostarsi verso ovest significa rallentare la caduta della sabbia, ma verso est significa accelerarla (impossibile!)
Cronotipi: allodole o civette?
le persone affette da disturbo familiare della fase del sonno vivono con orologio 23 ore invece di 24 (mutazione del gene Period)
Uno sfasamento tra cicli interni e stimoli esterni (ad es rilevato nei turnisti) determina effetti negativi sulla salute: la produzione di ormoni come l'insulina aumenta in previsione delle ore dei pasti ad esempio.  un pancreas senza orologio circadiano comporta aumento possibilità diabete.
E' essenziale il coordinamento tra i molti orologi circadiani del ns corpo per la salute fisiologica.
meglio non avere nessun orologio circadiano che averne uno sfasato!
La capacità di programmare le funzioni fisiologiche anticipando il sorgere del sole e l'ora dei pasti è stato un adattamento prezioso, ma la mancanza di sincronia ha conseguenze molto gravi per cui meglio non averlo.
La colonizzazione di altri pianeti (che avranno tempo luce diversi) forse comporterà lo spegnimento del ns orologio interno.

Il principio dell'orologio multiplo. I ritmi "INFRADIANI".
Il ns orologio circadiano non è utile per misurare i secondi ed i minuti. (ha solo la lancetta delle ore per intenderci)
e neppure periodi più lunghi.
la luna ha un periodo di 29.5 giorni ma non influisce sulla fisiologia umana (se non indirettamente: ad es i lunatici, la luce della luna piena disturba il sonno e crea crisi nei bipolari e negli epilettici).  Persino le mestruazioni hanno cicli di 28 giorni solo per caso (nelle scimmie hanno durata diversa)
Influisce invece su alcune specie marine (ad es nel verme di mare): è utilizzato per sincronizzare tra individui la produzione in contemporanea di uova e di sperma.

I dispositivi di misurazione del tempo interni al corpo ed al cervello sono diversi dagli orologi costruiti dall'uomo, che misurano dai secondi ai mesi ecc.
Il ns corpo ha diversi meccasismi distinti specializzati. (una clessidra non è adatta a misurare la finale dei 100m)
Il tempo che misura è limitato alle ore ed è PRECLUSO alla coscienza!
Anche se ci sentiamo affaticati a causa della scarsa concentrazione di certe proteine all'interno del nucleo soprachiasmatico, non SENTIAMO il momento del giorno (come sentiamo il calore).
Non è con questo orologio che misuriamo la durata degli eventi.

Il sesto senso, e cioè l'effetto rallenty, in fasi di forte stress (es incidenti).
sembra una dilatazione del tempo.  cronostasi
misurazione del tempo prospettiva (tipo cronometro) e retrospettiva (dagli ultimi granelli di sabbia di una clessidra intuisco il tempo passato finora).
quando mi dico "devo andar via tra 5 minuti" attivo un ipotetico cronometro temporale: circuiti cerebrali che presiedono alla ,misurazione del tempo.
quando mi chiedo da quanto mia moglie è uscita, si tratta di misura retrospettiva, tentativo di inferire il passaggio del tempo da avvenimenti registrati nella memoria.

paradosso della vacanza:
un ritardo di 5 minuti della partenza nel momento in cui lo viviamo sembra enorme, mentre il pomeriggio di vacanza sembra durato un attimo.
dopo una settimana l'attesa della partenza sembrerà un contrattempo di cui appena ci ricordiamo mentre del pomeriggio di vacanza ricordiamo moltissime cose.
La misurazione prospettiva del tempo è modulata dal carico cognitivo: più un compito è complesso, più sono basse le stime del tempo che si è trascorso eseguendolo
Nel caso di misurazione retrospettiva è modulata in modo meno marcato.
le musichette di attesa al telefono sono messe per farci sembrare più breve l'attesa.
Illusione dell'orologio fermo: ci capita di pensare che l'orologio sia fermo, Dimostra che la ns sensazione del tempo è puramente soggettiva e influenzata da moltissimi fattori.

Cronofarmacologia: nell'intossicazione da hashish (THC) si verifica aumento della prospettiva temporale apparente.
Fumare marijuana ha come effetto un apparente rallentamento del tempo. (sachs ed i 2 hippies).
Confusioni semantiche: "il tempo è volato" significa che è l'orologio a parete che sembra andare più forte (quindi nell'intervallo di tempo mostrato ho fatto meno cose) o il contrario?
se prendo una droga cosicchè un ipotetico orologio interno raddoppi i ticchettii per unità di tempo, passati 5 secondi a me sembrerà ne siano passati 10. Ma questa accelerazione a me sembrerebbe un rallentamento del tempo esterno (siamo autoreferenziali)
Quindi la marijuana non farebbe che aumentare la velocità dell'orologio interno: esperimenti verificano che chiedendo di indicare quando sia passato un minuto, in genere ci si piglia.  Ma sotto effetto della marijuana stimiamo un minuto dopo solo 42 secondi invece di 60
I soggetti dovevano "produrre un minuto" quindi sottostima.
il tempo rallenta per effetto del THC perchè l'orologio interno è troppo rapido.

Sugli animali studiato effetto cronofarmacologico riguardante manipolazione sistema dopaminico del cervello
dopamina importante neurotrasmettitore e modulatore di processi.
danno ad un gruppo di neuroni produttori di dopamina nella substantia nigra causa tremori e deficit motori che caratterizzano il Parkinson.
Ipotesi: dopamina in grado di alterare la velocità dei circuiti di misurazione del tempo presenti nel cervello
L'uso di metanfetamina comporta una sottostima del tempo (orologio interno più veloce); ma dopo giorni di somministrazione si verifica una "ricalibrazione spontanea" dell'orologio interno (assuefazione?); interrompendo la somministrazione si verifica una sovrastima (orologio interno più lento)
In realtà le droghe hanno effetti neurofisiologici molteplici e interconnessi ed è difficile individuare una causa effettiva di un comportamento.
Distorsioni percezione del tempo una regola, non eccezione!
Ipotesi che possono giustificare sovrastima del tempo trascorso in situazioni di forte stress:

1) overclocking del cervello in situazioni di pericolo (aumento di impulsi al secondo generati dal clock).
Nei PC 2 GHz = 2^9 operazioni al secondo, velocità controllata dal clock.
Come può esser overclockato un cervello? Il tempo che gli occorre per eseguire un compito dipende da:
- velocità con cui i segnali elettrici (potenziali d'azione o picchi) viaggiano lungo gli assoni
- quantità di tempo necessaria al segnale elettrochimico (ritardo sinaptico), vel di trasmissione da neurone presinapt a post sinapt
- tempo impiegato dalle correnti sinaptiche per varire il voltaggio del neurone fino ad innescare potenziale d'azione (costante di tempo del neurone)
Velocità conduzione degli assoni e ritardi sinaptici sono determinati da eventi biofisici e biochimici che si verificano in tempi rigidi.
Il tempo di attivazione di un neurone varia ma nell'ambito di un 10% (caffeina, stimoli che aumentano l'attenzione, ecc)
Addestramento di professionisti utilissimo in situazioni di pericolo

2) ipermemoria (illusione a posteriori, gli eventi al rallenty sono effetto di un richiamo alla memoria di un evento.
I ricordi di esperienze ad alto contenuto emotivo  possono essere inaffidabili!
Neuromodulatori rilasciati durante eventi pericolosi o ad alto contenuto emotivo sono in grado di rafforzare la memoria (ricordi flash - sappiamo tutti dov'eravamo l'11/9/2001 - e disturbi da stress post traumatico)

3) metaillusione. la caratteristica delle esperienze soggettive è che le nostre esperienze coscienti sono UTILI ILLUSIIONI, cioè narrazioni di quanto l'inconscio giudica siano gli eventi più importanti nel mondo extracranico
Esempio mano: il dolore di una martellata è solo nel cervello ma abbiamo l'impressione sia nella mano: il cervello proietta la sensazione fuori, dove si trova il ns dito (vedi sindrome dell'arto fantasma)
Il cervello crea la consapevolezza del ns corpo.
la coscienza è un resoconto differito di ciò che accade all'esterno ma anche di cosa avviene nel cervello inconscio
Attenzione!
Osservando l'attività neurale possiamo prevedere 900 millisecondi prima quando il soggetto alza un dito, (la previsione può precedere di centinaia di millisecondi la consapevolezza di aver "liberamente" deciso di muovere un dito),
Ma allora anche se si verificasse una situazione di overclocking la coscienza è troppo lenta per guidare le azioni
"la sensazione di una prontezza mentale ed una aumentata velocità di pensiero" potrebbe essere una semplice illusione.
Effetto mano di gomma: un braccio finto di fianco al nostro può in certe occasioni farci credere che sia la nostra (il cervello ricalibra la sua proiezione dove percepisce sia il braccio)
Nello stesso modo potrebbe catalogare gli eventi come veloci o lenti.
Oltretutto in caso di forte stress pare che anche la percezione dello spazio risulti alterata.

La compressione del tempo nel cervello. comprimere e dilatare il tempo  è una cosa che realizziamo continuamente.
Quando pensiamo ad una parola in una canzone la riproduciamo a velocità accelerata.
riproduzione compressa delle traiettorie neurali: il cervello può elaborare e generare schemi temporali variandone la velocità

Il senso del tempo non è un senso come vista o udito: non c'è organo del tempo perchè non ne esistono recettori (il tempo non è una proprietà fisica come la luce o la pressione delle molecole d'aria
Nonostante ciò percepiamo un flusso del tempo, lo sentiamo scorrere.

Schemi del tempo.
nelle conversazioni il cervello misura la durata di ogni sillaba ed ogni pausa, ed il ritmo complessivo del flusso di suoni.
Fonemi: repertorio di suoni utilizzato in ciascuna lingua (non sempre lettere: c-cibo <> c-carta)
significato: spesso desunto dall'ordine dei fonemi all'interno di una successione di parole (talvolta tuttavia ambiguità tipo "Gray eyes" e "Gray ties", oppure:  "marco ha detto: il capo è un incapace" e "marco, ha detto il capo, è un incapace")
le ambiguità possono esser chiarite da altre dimensioni del linguaggio, la durata delle sillabe, intonazione, accento, pause (per marco e il capo)
Velocità: the hostess greeted the girl with a smile.  se velocizzato "girl with a smile" allora si pensa che sia la ragazza a sorridere
MONDEGREEN: è un effetto della velocità.  Poichè le canzoni talvolta devono forzare le parole per adattarle al ritmo, capita che si canticchi usando le parole sbagliate.  excuse me while i kiss the sky -> excuse me while I kiss this guy
Tempi importanti anche per i singoli fonemi: p e b si distinguono in base al tempo di inizio della sonorità (voice onset time)
ritardo tra il rilascio esplosivo dell'aria dalla bocca e vibrazione corde vocali (b inizia prima di P di 10 millisecondi)
il sistema uditivo quindi è in grado di misurare tempi di quest'ordine di grandezza!
Prosodia: (dai decimi di secondo al secondo) intonazione e distribuzione tempi e velocità comunicano diverse emozioni.
"E' stata una bella idea" può esser intesa in modi diversi a seconda dell'intonazione
trascende le lingue: anche se non capiamo le parole capiamo lo stato d'animo di chi le pronuncia

Comicità: si basa sull'inatteso. Ma deve arrivare nel momento giusto. il cervellofa continue previsioni su quello che deve accadere e quando.  L'inaspettata battuta finale deve cadere in una finestra, altrimenti non viene percepita e non è comica.
Mammese: parlando con i bambini gli adulti rallentano il ritmo delle parole. Come gli adulti che hanno imparato una lingua da adulti, i bambini capiscono meglio con la prosodia rallentata
i cervelli dei parlanti e degli ascoltatori devono risolvere un sofiticato insieme di problemi temporali.
Codice morse: il tempo sta al riconoscimento del linguaggio e della musica come lo spazio al riconoscimento visivo degli oggetti
es riconoscimento volto: problema spaziale, le informazioni pertinenti sono contenute nelle relazioni spaziali tra gli elementi del disegno. Ed inoltre di gerarchia: le info di basso livello (le curve) devono essere integrate in un'immagine unificata. (un cerchio è un cerchio, ma due coppie di cerchi concentrici vicini possono essere occhi, vicino ad altro cerchio volto, ecc ecc)
Stessa cosa per la musica, ma mentre gli elementi di un disegno sono contemporaneamente su un pezzo di carta, linguaggio e musica richiedono una memoria del passato! (capiamo il significato della parola solo quando abbiamo finito di sentirla!)

Il codice morse è un esempio di come il cervello processa schemi temporali.
E' un tipo di linguaggio dove non ci sono toni diversi, solo la stessa nota di diversa durata (punti 120 e linee 360/1000 di secondo) ed intervalli di diversa durata (tra lettere 360/1000 e tra parole 840/1000)
Per imparare, si rallentano i tempi come nel mammese.

Da un test su allenamento a distinguere intervalli di 100/1000 secondi, si è ricavato il principio che, pur non avendo identificato il meccanismo con cui il cervello misura il tempo, per intervalli inferiori al secondo non c'è un cronometro generale.
Con allenamento si migliora ma solo per specifici intervalli su cui ci si allena. Musicisti migliori di altri di circa 20%

Tenere il tempo.
musica presente in ogni cultura umana: chiave della musica è l'accento, il "battere".
Cervello umano = macchina predittiva: infatti tendiamo a battere il tempo (tenere il tempo)
Non battiamo il tempo in risposta ma anticipiamo di alcune centinaia di 1000 secondi per sincronizzare i movimenti del corpo (altrimenti saremmo in ritardo)
Pochissimi animali possiedono questa capacità.
I video di youtube sono forse legati all'effetto clever-hans (il cavallo che contava): hanno imparato a cogliere segnali involontari provenienti dai loro padroni.
Snowball, il famoso cacatua bianco star di youtube, sottoposto ad esperimenti ha dimostrato di saper prevedere gli accenti.
Le scimmie possono imparare a riprodurre un singolo intervallo delimitato da due segnali sonori, ma non riescono a svolgere compiti semplici di sincronizzazione.
Perchè cani, scimmie ecc no ed uccelli si? Ipotesi apprendimento vocale.
la maggioranza dei mammiferi comunica per gridi, ululati ecc che sono comportamenti innati, un insieme limitatissimo di "parole".
Alcuni animali imparano vocalizzi con l'esperienza: alcuni uccelli, balene ed elefanti, insieme ai pappagalli.
Apprendimento vocale -> cervello ascolta ed escogita modo per riprodurre i suoni tramite corde vocali o muscoli orali.
Cooperazione tra centri uditivo e motorio nel cervello.
Stessa cosa per capacità di muoversi in sincronia con stimolo uditivo periodico.
Stessi circuiti cerebrali usati per imparare la comunicazione vocale alla base dell'azione di seguire il ritmo di una canzone.
Linguaggio e musica -> cervello crei incessantemente delle aspettative su ciò che sta per avvenire

Uccelli canori.
imparano i canti in una fase dello sviluppo. L'apprendimento deve avvenire all'interno di una precisa fase evolutiva.
cantando si attiva una catena di neuroni (o gruppi di neuroni) A->B->C->D e questi loop richiedono un tempo preciso che può esser utilizzato dal cervello per contare il tempo.
Raffreddando l'HVC rallenta il ritmo del canto anche del 40%

Neuroanatomia del tempo.
test di coltivazione in vitro di neuroni: possono esser addestrati a riconoscere intervalli temporali determinati.
Probabile che la misurazione del tempo nell'ambito delle centinaia di 1000 secondi non effettuata da circuiti specializzati ma proprietà intrinseca dei circuiti neurali.
esiste disturbo neurologico che causi perdita capacità misurare il tempo? Per intervalli di circa 1 secondo NO!
Nessuno ha mai perso la capacità di cogliere il ritmo della musica, riprodurre intervalli di 1 secondo, battere le palpebre in risposta ad un segnale sonoro.
Problemi temporali differenti sono risolti da circuiti cerebrali differenti.

Gli oggetti sono entità fisiche che possono essere viste o toccate, ma il cervello nè vede nè tocca direttamente! La conoscenza del mondo esterno gli arriva tramite schemi di potenziali di azione creati presso uno dei 5 organi di senso. da questi schemi il cervello impara a individuare entità fisiche reali (che potrebbero essere indipendenti dal tempo, tipo fotografia istantanea, ma il cervello si è specializzato nell'individuare ciò che è intrinsecamente temporale: il movimento, il suono, ecc)
frasi, codici morse, durata nota musicale sono su una scala temporale che va da qualche decina di millisecondi ad alcuni secondi: al di fuori di questa finestra il linguaggio, la musica, ecc perdono significato (pensiamo di accelerare o rallentare troppo una registrazione di un discorso o di una musica o di una comunicazione morse: non si capisce più nulla)
in che modo perciò il cervello misura la durata di una nota o una sillaba?

Tempo, dinamica neurale e caos
A.Einstein: solo per mezzo di un orologio il tempo diventa oggettivo.
Orologio: conta il numero di cicli di un oscillatore.
Il ns corpo ha diversi meccanismi che possono servire da oscillatori, ma l'orologio si basa sul conteggio delle oscillazioni!
I neuroni possono oscillare ma non sono capaci di contare.

Misura del tempo sovra e infra periodica
gli oscillatori biologici (es ritmi circadiani) servono per misurare tempi inferiori al periodo dell'oscillazione. (misurazione infraperiodica)
la concentrazione di proteine circadiane come la Period ti può indicare se è mattina giorno o sera ma non quanti giorni sono passati perchè arrivata al termine del ciclo "si azzera".
Gli orologi misurano anche i tempi superiori al periodo di oscillazione (miusura sovraperiodica)

David Quammen: spillover

 

2007 primo pezzo scritto per National Geographic sulla zoonosi.

Dal 1981 ad oggi nuovi virus - passati dagli animali agli uomini - hanno ucciso più di 30 milioni di persone.
Si definisce zoonosi ogni infezione animale trasmissibile all'uomo, e di zoonosi ce ne sono parecchie (dall'AIDS all'influenza comune).
In quanto specie animale, siamo legati alle altre ed all'ecologia comune.

Hendra.

Hendra (località vicino a Brisbane), Australia settembre 1994.
Colpì una comunità di cavalli da corsa ed uccise 2 uomini.
Febbre, difficoltà respiratoria, occhi arrossati, spasmi ed instabilità, perdita di muco.
Si trasmetteva da cavallo a cavallo
Si ammalarono proprietario e stalliere, il veterinario no: influenza, aggravamento, terapia intensiva. Da autopsia polmoni pieni di sangue ed altri fluidi.  Lo stalliere si salvò ma salute rovinata per sempre.
Ipotesi hantavirus (uccise 10 persone nel sud ovest USA nel 1993), o peste equina africana (AHS african horse sickness, trasmessa dalla puntura dei moscerini  Culicoides): analisi microscopica rivela un virus simile a paramyxovirus, ma contornato da una doppia corona di specole (spikes).  Sequenziando il genoma si trovò similitudine con morbillivirus (peste bovina, cimurro e morbillo)
Lo stesso virus fu trovato nella vittima umana.

Le malattie infettive rappresentano un collante naturale che lega un individuo all'altro ed una specie all'altra all'interno delle complesse reti biofisiche che definiamo ecosistemi.
Gli ecologi studiano processi fondamentali quali: infezione, predazione, competizione, decomposizione e fotosintesi. 
I predatori "consumano" la preda dall'esterno, i patogeni dall'interno; di regola i predatori - come i virus - aggrediscono un certo tipo di prede, tuttavia in condizioni particolari possono aggredirne anche altre. Lo stesso succede con i virus ed il fenomeno della zoonosi.
Circa il 60% delle malattie umane ha origine zoonotica: alcune sono conosciute dall'antichità, ancora letali (rabbia) e impossibili da eradicare; altre (hendra, ebola, sars) compaiono in qualche posto e poi spariscono per anni.
Il vaiolo non è una zoonosi, ed in condizioni naturali infetta solo gli umani: è il motivo per cui la campagna di eradicazione ebbe successo nel 1980.  Non essendo in grado di riprodursi fuori dell'uomo, vaccinata la maggioranza degli esseri umani il virus si è estinto.
Anche la poliomielite non è zoonotica, ed ha avuto forte diffusione nel primo 900 a causa del miglioramento delle condizioni igieniche che ritardavano il contatto dei bambini con il virus. Anche qui la diffusione del vaccino ha causato la quasi scomparsa del virus.
I patogeni delle zoonosi si possono invece nascondere nelle "specie serbatoio" - l'organismo ospite non viene danneggiato - quando apparentemente termina una epidemia.

Le zoonosi vengono trasmesse da 6 tipi di microrganismi patogeni: virus, batteri (antrace), funghi, protisti (amebe, malattia del sonno trypanosoma brucei trasportato dalle mosche tse tse), prioni (mucca pazza, sono proteine ripiegate su se stesse in modo bizzarro), vermi (toxocariasi che colpisce cani e uomini).
I virus sono i più pericolosi perchè molto più piccoli e difficili da individuare (si sono visti solo dopo l'invenzione del microscopio elettronico), insensibili agli antibiotici, possono portare altissimi tassi di mortalità.
Isolare un virus significa trovare un esemplare di virus nei campioni analizzati e coltivarlo (aggiungendolo ad una coltura di cellule vive immerse in un mezzo nutriente) ottenendo che si moltiplichi: se dopo un po' di tempo si osservano danni visibili alle cellule (placche o grandi buchi) allora la coltura del virus ha avuto successo.
Per individuare l'origine dei virus zoonotici i cacciatori di virus si muovono in ambienti quali paludi, fogne, grotte, foreste, campionando il sangue o le deiezioni di parecchi animali che potrebbero esserne infetti. Cercano non i virus, ma la loro presenza nel sangue attraverso l'identificazione i anticorpi specifici (prodotti dal corpo su misura dei virus per distruggerli)

Nel caso di hendra la specie serbatoio risultò quella dei pipistrelli (volpi volanti): sieroprevalenza è il rapporto tra numero di individui che mostrano segni di contatto (presente o passato) con il patogeno ed il numero .....?!?
Da successive indagini risultò contagiata la metà della popolazione australiana di pipistrelli.
Si scoprì che il contagio pipistrello - uomo non era possibile senza una specie intermedia che faccia da amplificatore: i cavalli!

Afta epizootica: colpisce animali ma si può trasmettere anche agli uomini.
Agente infettante appartiene ai piconavirus (stessa famiglia poliomielite e raffreddore).
Bassa mortalità ma alta morbilità (frequenza all'interno di una popolazione): feci, latte e via aerea (anche lunghe tratte)
Dal punto di vista economico è gravissima: abbattimento di tutti gli animali e costi smaltimento.
Asintomatici gli ovini, non è così per i bovini.
I suini sono straordinariamente contagiosi: il loro fiato infetto contiene fino a 30 volte la carica virale di quello dei bovini, sono pertanto considerati esempio di amplificatori.
Ospite di amplificazione è un organismo in cui un patogeno si moltiplica (e dal quale si diffonde) in misura straordinaria.
Se una specie ha bisogno di una carica virale più alta per il contagio o di un contatto più prolungato, questo ruolo viene svolto dall'amplificatore, che ha una soglia bassa per accogliere il patogeno e lo moltiplica sino alla sogllia necessaria per infettare un altro animale.

Perchè i cavalli hanno svolto la funzione di amplificatore di hendra e non altri animali della fauna australiana?
Per il fatto che sono arrivati da poco nel continente (nel 1788, due secoli), isolato dal mare che lo circonda.
Hendra è un virus antico che dopo essersi differenziato dai morbillovirus rimase in Australia dove i pipistrelli sono presenti da 55 milioni di anni, e le volpi volanti da 20 milioni.  L'uomo è presente da poche decine di migliaia di anni (40 mila).
nei 200 anni passati dall'introduzione dei cavalli in Australia è probabile si fosse già verificato qualche caso di spillover, scambiato magari per il morso di un serpente.

Tra il 1959 ed il 1963 comparve il virus zoonotico "machupo" tra la popolazione boliviana.
Febbre alta, brividi nausea e vomito, dolori diffusi epistassi e sanguinamento delle gengive, veniva chiamato "tifo negro" (dal colore del vomito e delle feci).  Ci furono 245 casi con mortalità pari al 40%: l'epidemia fu fermata solo dopo aver identificato il virus, l'ospite serbatoio e comprese dinamiche di trasmissione, e messa in atto la cattura dei topi.
Seguì nel 1967 Marburg, 1969 Lassa, 1976 Ebola, 1981 HIV-1, 1986 HIV-2, 1993 sin nombre, 1994 hendra, 1997 influenza aviaria, 1998 nipah, 1999 febbre del Nilo occidentale, 2003 SARS, 2009 influenza suina.

Questi eventi sono tutti collegati: sono conseguenze non volute di nostre azioni.
la devastazione ambientale casuata dalla pressione della nostra specie sta creando nuove occasioni di contatto con i patogeni, ed in contemporanea la nostra tecnologia ed i nostri modelli sociali contribuiscono a diffonderli in modo rapido e generalizzato.
1) le attività umane causano la disgregazione frenetica di vari ecosistemi. Deforestazione, costruzione di strade, aumento terreni agricoli e pascoli, caccia alla fauna selvatica, attività mineraria, inquinamento, cambiamenti climatici, ecc. ecc.
Ci sono stati anche prima, tuttavia ora siamo > 7 miliardi di persone! Stiamo occupando tutto lo spazio disponibile e le foreste tropicali si ritirano, foreste all'interno delle quali ci sono milioni di specie molte delle quali sconosciute.
2) tra questi milioni di specie ci sono i virus, batteri, funghi, protisti, dei quali parecchi sono parassiti: la "virosfera".
Molti virus sono specializzati su specie locali, quindi con raggio d'azione limitato.
La maggioranza sono parassiti benevoli che non riescono ad uscire dal proprio ospite; qualcuno esce e fa qualche vittima, ma nessuno se ne accorge.
3) la distruzione di ecosistemi comporta il fatto che i patogeni si trovino in ambienti più vasti, e talvolta riescano ad adattarsi alla specie (di grosse dimensioni) più numerosa sulla terra: noi.  Soprattutto quelli con genoma RNA che muta più velocemente per adattarsi.

Malattia emergente = malattia infettiva la cui incidenza è andata aumentando dopo la prima introduzione in una nuova popolazione di ospiti.
Ci sono malattie riemergenti, che hanno incidenza crescente in una popolazione ospite già esistente come risultato di mutamenti di lungo periodo nella sua epidemiologia.
Ad esempio la tubercolosi che sfrutta l'opportunità nuova di infettare i malati di aids (malattie opportunistiche), la febbre gialla, la dengue.  Crescono le città e le zanzare le colonizzano scacciate dalle foreste.
Lo spillover è diverso dall'emergenza: è il momento esatto nel quale un patogeno passa da una specie ospite ad un'altra.
Uno spillover porta all'emergenza quando il patogeno che è saltato in una nuova specie trova condizioni favorevoli e si propaga tra i suoi membri.
Ci sono rari patogeni che sembrano uscire dall'ambiente: tipo la legionella pneumophila (impianto di condizionamento hotel Filadelfia 1976)
Circa il 60% dei patogeni umani hanno origine zoonotica.


Ebola (famiglia filovirus): 5 tipi dei quali 4 originari dell'africa (zaire, sudan, tai forest, Bundibugyo) ed una nelle filippine (reston).

Nel 1996 un nuovo spillover in Africa, tra Gabon e Congo, in un villaggio chiamato Mayibout 2. Ebola.
Sono 18 i contagiati dopo che avevano macellato e mangiato chimpanzee:  febbre, emicrania, vomito, occhi arrossati, gengive sanguinanti, singhiozzo, dolore muscolare, mal di gola, diarrea con tracce di sangue. 
Sono 31 i casi che coinvolgono anche personale sanitario: mortalità 68%.
Lo chimpanzee era stato trovato morto e in decomposizione: ma la gente aveva fame.
Nei dintorni avevano notato 13 gorilla morti.

Ebola comparve la prima volta nel 1976: due epidemie una nord zaire (fiume ebola) ed una in sudan sud-occidentale.
Aveva la struttura di un verme arrotolato, simile a quella di Marburg, ed entrambi furono definiti "filovirus" (famiglia filoviridae)
Zaire ebola virus: tasso di letalità 88%.
sudan ebolavirus: 53%
Ancora 2 epidemie nel 1977 e 1979 stesse aree.
Patogeni altamente letali e relativamente poco contagiosi causano la fine repentina dell'epidemia.

Caratteristiche comuni alle prime epidemie di ebola: attività umana disturba ecosistema, primati morti, umani contagiati, contagio passato a chi li cura. Mortalità tra 60 e 75% (più della peste nera, meno della rabbia).
Nel 2002 risultarono 5000 gorilla morti per epidemia di ebola.
I gorilla sono soggetti ad antroponosi: si ammalano delle malattie che trasmettiamo noi (morbillo e turbercolosi).
Diverse spedizioni di "cacciatori di virus" campionano parecchie specie nei luoghi delle epidemie ma nessun risultato.

1989 "ebola reston" in zona quarantena scimmie in Virginia a Reston Primate Quarantine Unit: macachi delle Filippine.
intervento USAMRIID e sterminio.  Virus ebola che passa da scimmia scimmia per via aerea. positivi gli addetti umani ma no infezione.
Tre varianti di ebola: zaire, sudan, reston (anche se originaria isola Luzon delle Philippine). 

1992 moria chimpanze tra costa avorio e liberia: patogeno simile ad ebola. dottoranda svizzera contagiata. Curata in svizzera se la cava.
nuovo tipo ebola "tai forest"

Epidemia di Kikwit gennaio 1995. partì da un taglialegna che faceva carbonaie e fece 245 vittime
1996 Mayibout 2 (Gabon) ma infezione di tipo zaire. Così Booué (gabon) sempre zaire.
1996 ebola reston di nuovo in un carico di macachi filippini arrivati in USA ad Alice (texas)
2000 Uganda città di Gulu (nord al confine con Sudan): ebola sudan 224 vittime, mortalità 53% come nel caso del 1976.

Differenza tra virus sudan e zaire, specchio forse di diversa storia evolutiva. Tuttavia difficile creare un confronto perchè mortalità dipende da parecchi fattori esterni.
In comune il fatto che le epidemie durano poco. Ciò fa pensare che l'uomo sia un "ospite a fondo cieco" (quello specifico ceppo virale non è riuscito a diventare endemico nell'uomo né a causare pandemie): l'HIV ha avuto un destino diverso.

2007 Uganda occidentale (a Bbundibugyo) confine con congo. Nuovo ceppo chiamato ebola Bundibugyo, differente per il 32% del genoma degli altri ebola. le specie differiscono tutte tra 30 e 40% del genoma, quindi diverse nicchie ecologiche e diversa storia evolutiva.

Biogeografia: studio della distribuzione dei viventi sul pianeta
Filogenetica: studio dell'evoluzione delle linee di discendenza

Barry Hewlett, antropologo USA, studiò le reazioni dei locali alle epidemie di ebola: il mancato rispetto degli spiriti naturali causava l'arrivo di un "gemo". Bisognava allora, secondo la tradizione, isolare i colpiti in una casa particolare, i guariti dovevano prendersi cura degli ammalati, i villaggi dovevano rimanere isolati, nessun rapporto sessuale con i contagiati, no cibarsi di carne putrefatta o affumicata, no pratiche funebri dove il cadavere esposto al saluto di amici e parenti, no danze.
Secondo il ricercatore le società moderne hanno perso un patrimonio di conoscenze condivise acquisite lentamente per tentativi ed errori. Oggi dipendiamo esclusivamente da medici e scienziati (che devono rifarsi un'esperienza di contatto con i virus).

2002 Mbomo (RDC): cacciatori venuti a contatto con gorilla o antilopi malate. 153 casi di cui 128 mortali: 90% mortalità, un record.

Intere popolazioni di gorilla scomparse ma non abbiamo numeri noti.
Uomo: in totale ebola ha ucciso finora 1500 persone.
Richard Preston "area di contagio" esagera e dice bullshits quando parla di sanguinamenti e dissoluzioni: effetti di ebola sono dolori addominali, febbre, cefalea e faringite, nausea, vomito, perdita appetito, diarrea, occhi arrossati, artralgie, mialgite, astenia.
Talvolta sanguinamenti ma chi sanguinava non era in genere chi moriva.
Moriva chi respirava affannosamente, ritenzione urine, singhiozzo.  Morte in stato stuporoso e di shock.
Non sappiamo come il virus generi la morte: sembra che il virus mini il sistema immunitario e lo distrugga interrompendo la produzione di interferoni (famiglia di proteine essenziale nella risposta immunitaria) e così non trovando ostacoli nella propria riproduzione.
Porta ad una rescita catastrofica della naturale popolazione batterica nell'intestino, per cui gli effetti che si osservano possono esser conseguenza non di ebola ma dei batteri. 
Prima, per un certo periodo, si parlò di DIC "coagulazione intravasculare disseminata" (coagulopatia da consumo: consuma i fattori di coagulazione che vengono usati in modo sbagliato): formazione di trombi lungo le pareti dei vasi cosicché non sono più disponibili piastrine (ecc) dove invece servirebbero.
Oggi si ritiene i danni siano invece provocati dal blocco del sistema immunitario che il virus in qualche modo riesce a mettere a segno e dalla conseguente proliferazione di batteri

Ebola è relativamente poco contagioso ma altamente infettivo.

Incidenti sul lavoro:
..... ricercatrice svizzera

1976 inghilterra. Laboratorio a port Down, nei pressi di stonehenge. Collabora con OMS per fronteggiare ebola sudan e riceve sangue di pazienti in condizioni disperate per dare un nome alla causa dell'epidemia
Geoffrey Platt si punge con una siringa nel corso di una sperimentazione con ebola.
nausea stanchezza e dolori addominali: interferoni (per stimolare sistema immunitario) e siero sanguigno prelevato da pazienti guariti da ebola.
Dopo 4 giorni febbre alta e vomito, diarrea ed eruzione cutanea. Minzione ai minimi e micosi in gola (segno di deficit immunitario)
Cessano l'8 giorno dopo nuova somministrazione di siero.
Permanenza virus nel liquido seminale.  persi i capelli e dimagrimento.

1996 ricercatrice russa studiava siero anti ebola ricavabile da cavalli, animali scarsamenti suscettibili al virus e che non sviluppano la malattia (dunque adatti produzione anticorpi). deceduta
2004 seconda ricercatrice russa a morirne.

2004 Kelly Warfiled era specializzata sui VLP (virus like particles), usati al posto dei virus attenuati nei vaccini provocano una risposta immunitaria.
Assunta ai laboratori USAMRIID sottoposta a vaccini per accedere livello 3 (malattie pericolose ma curabili - tipo peste e botulino causate da batteri). Quello contro l'antrace le causa artrite reumatoide (forse per le continue sollecitazioni al suo sistema immunitario) della quale è possibile controllare i sintomi ma i farmaci utilizzati possono creare problemi alla normale risposta immunitaria.
Vaccinazioni sospese e paradossalmente ammissione a laboratori livello 3 e 4 (ebola marburg nipah, ecc. malattie non curabili).
Sperimentazione anticorpi progettati da un'azienda che interferiscono con una proteina cellulare fondamentale per la replicazione del patogeno (non con il virus stesso)
Si contagiò con una siringa con la quale aveva punto un topo infetto (non contenente ebola)
periodo di incubazione: da due giorni ad una settimana prima di essere infettivi, comparsa sintomi fino a 3 settimane.
Test cui venne sottoposta:
- Polymerasy chain reaction (PCR): per ricercare frammenti RNA, spesso da falsi positivi.
- anomalie nella coagulazione del sangue (se coagulazione intravascolare disseminata il sangue esce da dove non deve).
Secondo lei ebola fa al massimo un centinaio di vittime l'anno e non è candidata a diventare malattia ad impatto globale.
piccolo genoma costruisce 10 proteine

La letalità del virus non era legata alla quantità entrata al momento del contagio ma inversamente alla velocità di produzione degli anticorpi.  In taluni casi il virus sembrava rallentasse la produzione di anticorpi: oggi l'opinione è che il virus prima crei una disfunzione immunitaria e poi conquista l'organismo replicandosi senza freni.

Qual'è l'animale serbatoio? cattura animali selvatici e 2 tests: 1) ricerca anticorpi specifici 2) PCR per ricerca frammenti RNA.
Trovati in 3 specie di pipistrelli alcune tracce ma nessuna sicurezza perchè nessun virus vivo trovato in un pipistrello.
Studio di tutti i filovirus (ebola, marburg, ecc)

Non sappiamo come avvenga spillover: consumo carne di pipistrello oppure necessario ospite intermedio? sono il solo ospite serbatoio?
Finora solo prova di contagio da scimmie antropomorfe a uomini.
La mortalità tra i gorilla molto maggiore rispetto a quella tra gli esseri umani.

Diffusione territoriale: ebola zaire il più frequente e epidemie in zone lontane tra di loro!

Malaria
Ronald Ross ex militare in India e premio nobel medicina per aver scoperto il ciclo della malaria.

Matematica delle epidemie:

morbillo (famiglia dei paramixovirus) infezione delle vie respiratorie con eruzione cutanea.
500.000 persone è la grandezza minima della popolazione ospite al di sotto del quale il patogeno non può persistere come infezione endemica circolante: CCS (critical common size) dimensione critica di popolazione.
E' correlato con: efficienza nella trasmissione, virulenza (misurata dal tasso di letalità), se ad esposizione unica corrisponde immunità permanente.
cioè una comunità isolata di 500.000 persone può esser colpita occasionalmente da una epidemia di morbillo, ma in un tempo abbsstanza breve il virus scompare in quanto ha già sfruttato tutte le occasioni di infettare gli ospiti suscettibili.
Adulti e giovani già colpiti, nuovi nati insufficienti. Oltre 500.000 persone il numero di nuovi nati è sufficiente per tenere viva l'epidemia.
questo funziona perchè morbillo non è malattia zoonotica: altrimenti al posto dei neonati ci sarebbero gli individui di un'altra specie.
i paramixovirus comprendono invece virus specifici di altre specie: (sono morbillovirus il cimurro canino e la peste bovina) ed insieme a Hendra e Nipah fanno parte dei paramixovirus.  Quindi in passato ci sono stati spillover, oggi rarissimi.

pertosse: diversa (diversa efficienza nella trasmissione, virulenza, periodo contagiosità, ecc); per cui CSS 200.000 individui.

Daniel Bernoulli fu il precursore nel 1700 con congetture circa il vaiolo e l'opportunità di vaccinare tutta la popolazione.
John Snow 1954 colera (vibrio cholerae) a Londra (la pompa di Broad street)
Louis Pasteur e Robert Koch e Joseph Lister dimostrarono ruolo dei microbi nelle malattie infettive.

W.H.Hamer 1906: osserva che le epidemie (morbillo, influenza, ecc) sembrano seguire cicli con periodi fissi.
Principio dell'azione di massa:
ipotesi: epidemie scemano quando il numero degli individui suscettibili (non immuni) scende sotto una certa soglia necessaria ad alimentare l'agente patogeno, scoppiano quando il ciclo delle nascite fornisce sufficienti vittime potenziali.
fattore cruciale non numero infettabili ma la loro densità x densità degli infettivi (contano solo le occasioni di contatto).
Immuni rappresentano solo il fattore di rallentamento.

John Brownlee 1906: teoria alternativa.
un'epidemia nasce quando un patogeno acquisisce un certo grado di infettività: in seguito essa diminuisce lentamente e l'epidemia si esaurisce. "perdita di infettività".  La peste aveva esaurito subito perchè molto infettiva, il morbillo si era indebolito e persisteva a cicli di 18 mesi, l'influenza divenuta innocua e sempre presente.
Secondo Brownlee non serve calcolare numero o densità dei suscettibili perchè il decorso dell'epidemia controllato solo dalla condizione del patogeno e non dalle caratteristiche della popolazione.
Ipotesi errata.

Ronald Ross 1916 teoria matematica delle epidemie.
già aveva scritto che per la complessità del parassita e della resistenza dei vettori la malaria non si potesse estirpare una volta per tutte, dunque obiettivo doveva essere la RIDUZIONE.
Le epidemie rallentano quando la densità di individui suscettibili scende sotto una certa soglia

Malaria non è zoonosi: scimmie ed uccelli hanno un loro tipo di malaria: ma è così?

4 tipi di malaria "umana" causati dai protisti del genere plasmodium: vivax, falciparum, ovale e malariae.
Trasmissione attraverso la zanzara anopheles.
Ciclo vitale (36 giorni):
sporozoita (stadio asessuato): entra in circolo con la puntura della zanzara e migra nel fegato
merozoita (idem) esce dal fegato e invade i globuli rossi replicandosi
trofozoita: prolifera nelle cellule sanguigne fino a che si ingrossano ed esplodono diffondendo altri merozoiti nel sangue e causando la febbre
gametocita (stadio sessuato) forme maschili e femminili emergono dai globui rossi, invadono il circolo e vengono raccolti da zanzare che pungono la persona infetta.
oocinete (tipo uovo fertilizzato che si stabilisce nell'intestino della zanzara e matura diventando un sacco pieno di sporozoita; il sacco si rompe e gli sporozoiti migrano nelle ghiandole salivarie della zanzara e con la loro spiritromba infettano altri ospiti umani.

Il plasmodium falciparum (febbre perniciosa) è il peggiore dei 4, responsabile dell'85% dei casi di malaria e di una percentuale più alta di decessi (500.000 all'anno).  Sarebbe così virulenta in quanto infezione relativamente recente per gli esseri umani.
quindi distinzione zoonosi - non zoonosi è artificiosa.
zoonosi 60% delle malattie infettive umane sono patogeni che "nel nostro tempo e regolarmente" fanno un salto di specie.
l'altro 40% (vaiolo, colera, morbillo, poliomielite) discendono da patogeni che il salto l'hanno fatto prima.
Recenti studi (1996) mostrano parentela del falciparum con malaria degli uccelli: probabile spillover 5 / 6000 anni fa con invenzione agricoltura ed aggregazioni di individui, forse domesticazione galline (8000 anni fa nel sud est asiatico);
altri studi del 2009 ritengono derivi dalla malaria degli chimpanzee (plasmodium reicenowi) fra 3 milioni e 10.000 anni fa: in questo modello non è necessaria presenza di insediamenti popolosi (no fattore agricoltura).
nel 2010 altra ipotesi: bonobo ha una forma di malaria più vicina alla nostra, quindi spillover 1,3 milioni di anni fa;
sempre del 2010 ipotesi gorilla occidentale invece di bonobo: Beatrice H Hanhn ha inventato anche tecnica per ricavare genoma dalle feci.  37% dei gorilla infettati dal plasmodio quasi identico al P falciparum

1927 William O Kermack e Anderson G McKendrick: il modello "SIR"
interazione fra 3 fattori durante un'epidemia: tasso infezione, guarigione e mortalità.
se guarigione = immunità a vita: S = suscettibili I = infetti R =guariti (removed)
S -> I -> R
dR/dt (la variazione dei guariti per untià di tempo) = γ I
la variazione dei guariti per unità di tempo = (tasso di guarigione) x (numero degli infetti)

L'epidemia non finisce perchè non ci sono più suscettibili, ma quando i tassi di infezione, guarigione e mortalità si combinano in un certo modo.
Quarto fattore è la "densità di soglia" della popolazione di individui suscettibili. (numero minimo di persone per far scattare l'epidemia, dati certi tassi di infezione, guarigione e mortalità.
"piccoli incrementi del tasso di infezione possono causare gravi epidemie"
Le epidemie si esauriscono perchè i suscettibili non sono abbastanza densi nella popolazione.

George MacDonald scozzese (anni 50)
A ceylon la malaria c'era sempre stata ma ci fu un'epidemia nel 34/35 che colpì il 33% della popolazione.
P falciparum: ciclo 36 giorni, ospite umano infettivo per 80 giorni.
R(0) = numero riproduttivo di base = numero di infezioni che si distribuiscono in una comunità come diretta conseguenza della presenza in essa di un singolo caso primario non immune.
Cioè il numero medio di infezioni  secondarie che conseguono l'introduzione di un infetto in una comunità di suscettibili.
R(0) <1,0 allora epidemia si insabbia altrimenti esplode
R significa "reproduction rate"

Un plasmodio P vivax è stato in passato utilizzato per curare la sifilide causata dallo spirocheta treponema pallidum (forma a cavatappi) in quanto provoncado febbre uccide la sifilide che muore con temperatura interna oltre 38 gradi
verificato negli anni 60 infezione di un militare da parte di P knowlesi (che era solo nelle scimmie)

PRC: amplificazione di segmenti di acidi nucleici e loro sequenziamento. DNA adenina, citosina, guanina e timina; RNA uracile invece di timina.    RNA traduce il codice DNA per fabbricare proteine

Dalla malaria P knowlesi si guarisce se subito clorochina. E' zoonotica e proviene dalle scimmie. Sembra stia spostando da ospite animale a umano per la distruzione della giungla.

SARS febbraio 2003
da HK a Toronto alle Filippine in 6 settimane.
Toronto: uccise la signora portatrice ed il figlio, si diffuse nell'ospedale e colpi centinaia di cittadini, 31 dei quali morirono.
Una infermiera era filippina che tornò a casa per pasqua e contagiò l'isola di Luzon
Si diffuse a Singapore, Vietnam, Thailandia, Taiwan e Pechino. Ad Hanoi fu chiamato carlo Urbani (OMS) che visitò il paziente, contrasse la malattia e dopo un mese ne morì.
Alto tasso infezione negli ospedali e sugli aerei (su un aereo arrivato a Pechino dopo 3 ore di volo, un solo uomo febbricitante contagiò 22 passeggeri e 2 membri dell'equipaggio. Si diffuse poi in 70 ospedali di Bejing contagiando 400 tra medici infermieri pazienti e visitatori.  Sindrome acuta grave respiratoria (SARS), polmonite atipica.  150 nuovi casi in una settimana.
Alta infettività e mortalità superiore a quella della polmonite.
Qualche mese prima a Guandong. Informazioni scientifiche scambiate tra Guangzhou (Canton) e HK sono filtrate da Pechino anche se distano 2 ore di auto.
"la scarsa comunicazione tra questi istituti, oltre ad una certa resistenza a collaborare e condividere il materiale clinico, causò intoppi e ritardi nella risposta alla crisi della SARS. Alla fine i problemi furono risolti ma la mancata trasmissione dei dati ebbe gravi conseguenze. Quando la malattia passò per la prima volta il confine si portò con se ben poca informazione"
Novembre 2002 un 46enne di Foshan è il paziente zero: contagiò 4 persone. Dipendente pubblico, cucinava piatti con pollo gatto e serpente. (tipico del Guandong)
In dicembre stessi sintomi cuoco di Shenzhen (manipolava carni già pulite e tagliate. contagia 6 medici e infermieri.
28 casi tra fine dicembre e gennaio. emicrania febbre alta, brividi, dolore alle ossa, tosse forte sangue nell'espettorato, polmoni che si indurivano e riempivano di liquido. scarsa ossigenazione e morte.
A Zhongshan 13 infetti di cui uno cuoco che cucinava serpenti, volpi, zibetti e ratti.
"polmonite atipica": un modo per non far preoccupare. Bollettino ufficiale inviato a ospedali e uffici sanitari della provincia con raccomandazioni, ma non reso pubblico.
Fine gennaio: un commerciante di prodotti ittici, Zhou Zuofeng, che era stato in questa città, ricoverato in ospedale a Canton e parte serie contagi internazionali. considerato super-untore. nell'ospedale di Canton, dove passa 2 giorni, infetta 30 persone. Trasferito in altro ospedale contagia 4 persone sull'ambulanza.
Viene intubato: questo fattore che facilitò la diffusione della sars negli ospedali di tutto il mondo.
Nel nuovo ospedale contagia 23 tra medici e infermieri, 18 pazienti e visitatori, 19 membri della sua famiglia.
Totale: 30+4+23+18+19=94 persone. Sopravvisse.
I superuntori infettano molti più persone che il valore R(0): il modello matematico, in presenza di superuntori, va in crisi perchè non tiene conto delle notevoli variazioni di infettività da individuo ad individuo.
Articolo su Nature nel 2005 di Lloyd-Smith sui superuntori: la sars ha presentato molti "eventi super-infettivi".
Se si riuscisse ad indentificarli bisognerebbe metterli in isolamento evitando al resto della popolazione lo stesso trattamento.
Pesci e creature marine non sono sospettate nel contagio.
Uno dei medici che l'ebbe in cura fu contagiato e si spostò ad HK per matrimonio nipote. Dormì al Metropole a Kowloon stanza 911.
nei corridoi sternutì o tossì: infettò così 16 ospiti ed un visitatore.
Tra questi c'era la signora che sarebbe partita per il Canada (stannza 904)
Altra ospite stanza 938 vicina sig.ra di Singapore Esther Mok (sopravvissuta) che risiedeva con un'amica. Entrambe malate al ritorno a singapore
5 parenti ammalati e 4 infermieri
Si prepara l'ospedale per ricoverare tutti i contagiati: tenda esterna con X-ray per riconoscere subito quelli gravi
14 marzo si decide di usare mascherine N95 camici e guanti. Carenza mascherine e prezzi da 2$ schizzano ad 8$ di singapore.
23 marzo l'ospedale fu dedicato alla SARS
Una paziente cardiopatica intubata e questo contagiò 27 persone: lo specializzando che l'intubò morì e con lui la madre.
lo specializzando che fece invece la prima intubazione (vedi su) fece in tempo a volare a NY per un convegno; si sentì male e sulla via del ritorno scalo a Francoforte: qui messo in isolamento con mamma e suocera (ammalate nel frattempo) ed un membro dell'equipaggio. Tutti sopravvissuti
Singapore: quarantena obbligatoria per casi sospetti, multe e condanne a chi non la rispetta, chisura mercati e scuole, controllo temperatura ai taxisti. Finì l'epidemia il 15/7.  200 casi di sars, 31 mortali.
Ebola, Hendra e Nipah sono virus: sars è una sindrome! difficile identificare il virus.
Simile a H5N1 (aviaria): 1997 HK spillover da uccelli domestici infetta 18 pazienti e ne muoiono 6: letalità 33% !!!!
Trasmissione solo da uccello a uomo. chisura mercati e uccisione di tutti i volatili. 7 settimane di decontaminazione.
La H5N1 si ripresenta a HK nel 2003 e confonde i medici che scambiano per aviaria la sars.
Poi la sars fu scambiata per clamidia (a causa di un famoso ricercatore cui fu dato retta da parte delle autorità di pechino): nonostante la clamidia non sia resistente agli antibiotici!
Analisi condotte con PCR per identificare perzzi di DNA o RNA. Funziona per patogeni che si conoscono già.
Alternativa coltivare il patogeno e osservarlo al microscopio: così fecero a HK l'equipe di Peiris.
provarono con vari tipi di tessuti fin quando reagì con un rene di macaco. il virus si replicò e quando fu messo a contatto con siero umano di sopravvissuti si ebbe la certeezza che il virus era quello
Coronavirus sars (SARS-COV) -> sars.    (famiglia coronavirus: raffreddore, epatite nei topi, gastroenterite nei maiali e infezione respiratoria nei tacchini)
Da dove viene?
fecero analisi ad animali nei mercati di shenzhen e trovarono lo zibetto (civetta delle palme mascherata)
Mangiare animali selvatici è un modo di ostentare ricchezza: "età delle specie selvatiche". 
Yewei in mandarino è la moda.
Solo a Canton 2000 ristoranti specializzati in specie esotiche che si riforniscono nei wet markets.
zibetti: forniti da piccole fattorie, non selvatici.
Tuttavia le gabbie sono impilate e scarsa igiene.
test a tutti gli animali e zibetti presentano un coronavirus simile a SARS-COV: conferenza il 23/5/2003
sa sa cosmetic?
Governo cinese proibì la vendita degli zibetti e di altre 53 specie.
Bando durò da maggio a luglio, poi ritirato per questioni economiche.
Poon e Peiris scirssero su science che il fatto di aver trovato zibetti infetti non significava fossero la specie serbatoio (ancora ignota oggi).
forse ospiti di amplificazione. i wet markets erano luoghi di trasmissione.
Sars: 8098 contagiati e 774 morti.  ultimo contagio il 15/6 a taiwan
Sparito dall'uomo ma sicuramente in qualche animale.
Tornò a fine dicembre 2003 con 4 casi (uno era entrato in contatto con uno zibetto)
5/1/2004 viene ordinata l'uccisione di tutti gli zibetti nei mercati e negli allevamenti
Uno sterminio violento. dopo un anno si scoprì che non c'entravano per nulla.
Catturati esemplari selvatici e sottoposti a PCR: nessun sars!
Solo chirotteri (pipistrelli) risultarono portatori di un covid simile a quello umano.
Quel simil covid alta variazione individuale quindi presente da moltissimo nella specie: il sars covid umano solo una specie dei tanti presenti nei pipistrelli.
Probabilmente  chirotteri ospite serbatoio sars-cov, e zibetti ospite amplificazione. Nel mercato vicini: promiscuità causa epidemia.
Uccidere tutti gli zibetti non avrebbe eliminato la sars che avrebbe potuto passare dai pipistrelli "a ferro di cavallo" ad altre specie nei wet markets e da lì saltare all'uomo.
Negli anni seguenti il 2003 la moda dello yewei si era spostata in clandestinità.

SARS ha contagiato 8098 persone e provocato 774 morti.
Qual'è il valore di R(0) per la sars?
Velocità nella diagnosi, isolamento contagiati  e monitoraggio dei contatti, totale collaborazione degli ospedali, governo forte sono stati i fattori vincenti.
Peculiarità: i sintomi compaiono prima che l'infettato raggiunga il massimo dell'infettività, anche nel caso dei superuntori.
Il contrario dell'influenza (nel caso della spagnola ad es).
PG 219 profezia su next big one.