David Quammen: spillover

 

2007 primo pezzo scritto per National Geographic sulla zoonosi.

Dal 1981 ad oggi nuovi virus - passati dagli animali agli uomini - hanno ucciso più di 30 milioni di persone.
Si definisce zoonosi ogni infezione animale trasmissibile all'uomo, e di zoonosi ce ne sono parecchie (dall'AIDS all'influenza comune).
In quanto specie animale, siamo legati alle altre ed all'ecologia comune.

Hendra.

Hendra (località vicino a Brisbane), Australia settembre 1994.
Colpì una comunità di cavalli da corsa ed uccise 2 uomini.
Febbre, difficoltà respiratoria, occhi arrossati, spasmi ed instabilità, perdita di muco.
Si trasmetteva da cavallo a cavallo
Si ammalarono proprietario e stalliere, il veterinario no: influenza, aggravamento, terapia intensiva. Da autopsia polmoni pieni di sangue ed altri fluidi.  Lo stalliere si salvò ma salute rovinata per sempre.
Ipotesi hantavirus (uccise 10 persone nel sud ovest USA nel 1993), o peste equina africana (AHS african horse sickness, trasmessa dalla puntura dei moscerini  Culicoides): analisi microscopica rivela un virus simile a paramyxovirus, ma contornato da una doppia corona di specole (spikes).  Sequenziando il genoma si trovò similitudine con morbillivirus (peste bovina, cimurro e morbillo)
Lo stesso virus fu trovato nella vittima umana.

Le malattie infettive rappresentano un collante naturale che lega un individuo all'altro ed una specie all'altra all'interno delle complesse reti biofisiche che definiamo ecosistemi.
Gli ecologi studiano processi fondamentali quali: infezione, predazione, competizione, decomposizione e fotosintesi. 
I predatori "consumano" la preda dall'esterno, i patogeni dall'interno; di regola i predatori - come i virus - aggrediscono un certo tipo di prede, tuttavia in condizioni particolari possono aggredirne anche altre. Lo stesso succede con i virus ed il fenomeno della zoonosi.
Circa il 60% delle malattie umane ha origine zoonotica: alcune sono conosciute dall'antichità, ancora letali (rabbia) e impossibili da eradicare; altre (hendra, ebola, sars) compaiono in qualche posto e poi spariscono per anni.
Il vaiolo non è una zoonosi, ed in condizioni naturali infetta solo gli umani: è il motivo per cui la campagna di eradicazione ebbe successo nel 1980.  Non essendo in grado di riprodursi fuori dell'uomo, vaccinata la maggioranza degli esseri umani il virus si è estinto.
Anche la poliomielite non è zoonotica, ed ha avuto forte diffusione nel primo 900 a causa del miglioramento delle condizioni igieniche che ritardavano il contatto dei bambini con il virus. Anche qui la diffusione del vaccino ha causato la quasi scomparsa del virus.
I patogeni delle zoonosi si possono invece nascondere nelle "specie serbatoio" - l'organismo ospite non viene danneggiato - quando apparentemente termina una epidemia.

Le zoonosi vengono trasmesse da 6 tipi di microrganismi patogeni: virus, batteri (antrace), funghi, protisti (amebe, malattia del sonno trypanosoma brucei trasportato dalle mosche tse tse), prioni (mucca pazza, sono proteine ripiegate su se stesse in modo bizzarro), vermi (toxocariasi che colpisce cani e uomini).
I virus sono i più pericolosi perchè molto più piccoli e difficili da individuare (si sono visti solo dopo l'invenzione del microscopio elettronico), insensibili agli antibiotici, possono portare altissimi tassi di mortalità.
Isolare un virus significa trovare un esemplare di virus nei campioni analizzati e coltivarlo (aggiungendolo ad una coltura di cellule vive immerse in un mezzo nutriente) ottenendo che si moltiplichi: se dopo un po' di tempo si osservano danni visibili alle cellule (placche o grandi buchi) allora la coltura del virus ha avuto successo.
Per individuare l'origine dei virus zoonotici i cacciatori di virus si muovono in ambienti quali paludi, fogne, grotte, foreste, campionando il sangue o le deiezioni di parecchi animali che potrebbero esserne infetti. Cercano non i virus, ma la loro presenza nel sangue attraverso l'identificazione i anticorpi specifici (prodotti dal corpo su misura dei virus per distruggerli)

Nel caso di hendra la specie serbatoio risultò quella dei pipistrelli (volpi volanti): sieroprevalenza è il rapporto tra numero di individui che mostrano segni di contatto (presente o passato) con il patogeno ed il numero .....?!?
Da successive indagini risultò contagiata la metà della popolazione australiana di pipistrelli.
Si scoprì che il contagio pipistrello - uomo non era possibile senza una specie intermedia che faccia da amplificatore: i cavalli!

Afta epizootica: colpisce animali ma si può trasmettere anche agli uomini.
Agente infettante appartiene ai piconavirus (stessa famiglia poliomielite e raffreddore).
Bassa mortalità ma alta morbilità (frequenza all'interno di una popolazione): feci, latte e via aerea (anche lunghe tratte)
Dal punto di vista economico è gravissima: abbattimento di tutti gli animali e costi smaltimento.
Asintomatici gli ovini, non è così per i bovini.
I suini sono straordinariamente contagiosi: il loro fiato infetto contiene fino a 30 volte la carica virale di quello dei bovini, sono pertanto considerati esempio di amplificatori.
Ospite di amplificazione è un organismo in cui un patogeno si moltiplica (e dal quale si diffonde) in misura straordinaria.
Se una specie ha bisogno di una carica virale più alta per il contagio o di un contatto più prolungato, questo ruolo viene svolto dall'amplificatore, che ha una soglia bassa per accogliere il patogeno e lo moltiplica sino alla sogllia necessaria per infettare un altro animale.

Perchè i cavalli hanno svolto la funzione di amplificatore di hendra e non altri animali della fauna australiana?
Per il fatto che sono arrivati da poco nel continente (nel 1788, due secoli), isolato dal mare che lo circonda.
Hendra è un virus antico che dopo essersi differenziato dai morbillovirus rimase in Australia dove i pipistrelli sono presenti da 55 milioni di anni, e le volpi volanti da 20 milioni.  L'uomo è presente da poche decine di migliaia di anni (40 mila).
nei 200 anni passati dall'introduzione dei cavalli in Australia è probabile si fosse già verificato qualche caso di spillover, scambiato magari per il morso di un serpente.

Tra il 1959 ed il 1963 comparve il virus zoonotico "machupo" tra la popolazione boliviana.
Febbre alta, brividi nausea e vomito, dolori diffusi epistassi e sanguinamento delle gengive, veniva chiamato "tifo negro" (dal colore del vomito e delle feci).  Ci furono 245 casi con mortalità pari al 40%: l'epidemia fu fermata solo dopo aver identificato il virus, l'ospite serbatoio e comprese dinamiche di trasmissione, e messa in atto la cattura dei topi.
Seguì nel 1967 Marburg, 1969 Lassa, 1976 Ebola, 1981 HIV-1, 1986 HIV-2, 1993 sin nombre, 1994 hendra, 1997 influenza aviaria, 1998 nipah, 1999 febbre del Nilo occidentale, 2003 SARS, 2009 influenza suina.

Questi eventi sono tutti collegati: sono conseguenze non volute di nostre azioni.
la devastazione ambientale casuata dalla pressione della nostra specie sta creando nuove occasioni di contatto con i patogeni, ed in contemporanea la nostra tecnologia ed i nostri modelli sociali contribuiscono a diffonderli in modo rapido e generalizzato.
1) le attività umane causano la disgregazione frenetica di vari ecosistemi. Deforestazione, costruzione di strade, aumento terreni agricoli e pascoli, caccia alla fauna selvatica, attività mineraria, inquinamento, cambiamenti climatici, ecc. ecc.
Ci sono stati anche prima, tuttavia ora siamo > 7 miliardi di persone! Stiamo occupando tutto lo spazio disponibile e le foreste tropicali si ritirano, foreste all'interno delle quali ci sono milioni di specie molte delle quali sconosciute.
2) tra questi milioni di specie ci sono i virus, batteri, funghi, protisti, dei quali parecchi sono parassiti: la "virosfera".
Molti virus sono specializzati su specie locali, quindi con raggio d'azione limitato.
La maggioranza sono parassiti benevoli che non riescono ad uscire dal proprio ospite; qualcuno esce e fa qualche vittima, ma nessuno se ne accorge.
3) la distruzione di ecosistemi comporta il fatto che i patogeni si trovino in ambienti più vasti, e talvolta riescano ad adattarsi alla specie (di grosse dimensioni) più numerosa sulla terra: noi.  Soprattutto quelli con genoma RNA che muta più velocemente per adattarsi.

Malattia emergente = malattia infettiva la cui incidenza è andata aumentando dopo la prima introduzione in una nuova popolazione di ospiti.
Ci sono malattie riemergenti, che hanno incidenza crescente in una popolazione ospite già esistente come risultato di mutamenti di lungo periodo nella sua epidemiologia.
Ad esempio la tubercolosi che sfrutta l'opportunità nuova di infettare i malati di aids (malattie opportunistiche), la febbre gialla, la dengue.  Crescono le città e le zanzare le colonizzano scacciate dalle foreste.
Lo spillover è diverso dall'emergenza: è il momento esatto nel quale un patogeno passa da una specie ospite ad un'altra.
Uno spillover porta all'emergenza quando il patogeno che è saltato in una nuova specie trova condizioni favorevoli e si propaga tra i suoi membri.
Ci sono rari patogeni che sembrano uscire dall'ambiente: tipo la legionella pneumophila (impianto di condizionamento hotel Filadelfia 1976)
Circa il 60% dei patogeni umani hanno origine zoonotica.


Ebola (famiglia filovirus): 5 tipi dei quali 4 originari dell'africa (zaire, sudan, tai forest, Bundibugyo) ed una nelle filippine (reston).

Nel 1996 un nuovo spillover in Africa, tra Gabon e Congo, in un villaggio chiamato Mayibout 2. Ebola.
Sono 18 i contagiati dopo che avevano macellato e mangiato chimpanzee:  febbre, emicrania, vomito, occhi arrossati, gengive sanguinanti, singhiozzo, dolore muscolare, mal di gola, diarrea con tracce di sangue. 
Sono 31 i casi che coinvolgono anche personale sanitario: mortalità 68%.
Lo chimpanzee era stato trovato morto e in decomposizione: ma la gente aveva fame.
Nei dintorni avevano notato 13 gorilla morti.

Ebola comparve la prima volta nel 1976: due epidemie una nord zaire (fiume ebola) ed una in sudan sud-occidentale.
Aveva la struttura di un verme arrotolato, simile a quella di Marburg, ed entrambi furono definiti "filovirus" (famiglia filoviridae)
Zaire ebola virus: tasso di letalità 88%.
sudan ebolavirus: 53%
Ancora 2 epidemie nel 1977 e 1979 stesse aree.
Patogeni altamente letali e relativamente poco contagiosi causano la fine repentina dell'epidemia.

Caratteristiche comuni alle prime epidemie di ebola: attività umana disturba ecosistema, primati morti, umani contagiati, contagio passato a chi li cura. Mortalità tra 60 e 75% (più della peste nera, meno della rabbia).
Nel 2002 risultarono 5000 gorilla morti per epidemia di ebola.
I gorilla sono soggetti ad antroponosi: si ammalano delle malattie che trasmettiamo noi (morbillo e turbercolosi).
Diverse spedizioni di "cacciatori di virus" campionano parecchie specie nei luoghi delle epidemie ma nessun risultato.

1989 "ebola reston" in zona quarantena scimmie in Virginia a Reston Primate Quarantine Unit: macachi delle Filippine.
intervento USAMRIID e sterminio.  Virus ebola che passa da scimmia scimmia per via aerea. positivi gli addetti umani ma no infezione.
Tre varianti di ebola: zaire, sudan, reston (anche se originaria isola Luzon delle Philippine). 

1992 moria chimpanze tra costa avorio e liberia: patogeno simile ad ebola. dottoranda svizzera contagiata. Curata in svizzera se la cava.
nuovo tipo ebola "tai forest"

Epidemia di Kikwit gennaio 1995. partì da un taglialegna che faceva carbonaie e fece 245 vittime
1996 Mayibout 2 (Gabon) ma infezione di tipo zaire. Così Booué (gabon) sempre zaire.
1996 ebola reston di nuovo in un carico di macachi filippini arrivati in USA ad Alice (texas)
2000 Uganda città di Gulu (nord al confine con Sudan): ebola sudan 224 vittime, mortalità 53% come nel caso del 1976.

Differenza tra virus sudan e zaire, specchio forse di diversa storia evolutiva. Tuttavia difficile creare un confronto perchè mortalità dipende da parecchi fattori esterni.
In comune il fatto che le epidemie durano poco. Ciò fa pensare che l'uomo sia un "ospite a fondo cieco" (quello specifico ceppo virale non è riuscito a diventare endemico nell'uomo né a causare pandemie): l'HIV ha avuto un destino diverso.

2007 Uganda occidentale (a Bbundibugyo) confine con congo. Nuovo ceppo chiamato ebola Bundibugyo, differente per il 32% del genoma degli altri ebola. le specie differiscono tutte tra 30 e 40% del genoma, quindi diverse nicchie ecologiche e diversa storia evolutiva.

Biogeografia: studio della distribuzione dei viventi sul pianeta
Filogenetica: studio dell'evoluzione delle linee di discendenza

Barry Hewlett, antropologo USA, studiò le reazioni dei locali alle epidemie di ebola: il mancato rispetto degli spiriti naturali causava l'arrivo di un "gemo". Bisognava allora, secondo la tradizione, isolare i colpiti in una casa particolare, i guariti dovevano prendersi cura degli ammalati, i villaggi dovevano rimanere isolati, nessun rapporto sessuale con i contagiati, no cibarsi di carne putrefatta o affumicata, no pratiche funebri dove il cadavere esposto al saluto di amici e parenti, no danze.
Secondo il ricercatore le società moderne hanno perso un patrimonio di conoscenze condivise acquisite lentamente per tentativi ed errori. Oggi dipendiamo esclusivamente da medici e scienziati (che devono rifarsi un'esperienza di contatto con i virus).

2002 Mbomo (RDC): cacciatori venuti a contatto con gorilla o antilopi malate. 153 casi di cui 128 mortali: 90% mortalità, un record.

Intere popolazioni di gorilla scomparse ma non abbiamo numeri noti.
Uomo: in totale ebola ha ucciso finora 1500 persone.
Richard Preston "area di contagio" esagera e dice bullshits quando parla di sanguinamenti e dissoluzioni: effetti di ebola sono dolori addominali, febbre, cefalea e faringite, nausea, vomito, perdita appetito, diarrea, occhi arrossati, artralgie, mialgite, astenia.
Talvolta sanguinamenti ma chi sanguinava non era in genere chi moriva.
Moriva chi respirava affannosamente, ritenzione urine, singhiozzo.  Morte in stato stuporoso e di shock.
Non sappiamo come il virus generi la morte: sembra che il virus mini il sistema immunitario e lo distrugga interrompendo la produzione di interferoni (famiglia di proteine essenziale nella risposta immunitaria) e così non trovando ostacoli nella propria riproduzione.
Porta ad una rescita catastrofica della naturale popolazione batterica nell'intestino, per cui gli effetti che si osservano possono esser conseguenza non di ebola ma dei batteri. 
Prima, per un certo periodo, si parlò di DIC "coagulazione intravasculare disseminata" (coagulopatia da consumo: consuma i fattori di coagulazione che vengono usati in modo sbagliato): formazione di trombi lungo le pareti dei vasi cosicché non sono più disponibili piastrine (ecc) dove invece servirebbero.
Oggi si ritiene i danni siano invece provocati dal blocco del sistema immunitario che il virus in qualche modo riesce a mettere a segno e dalla conseguente proliferazione di batteri

Ebola è relativamente poco contagioso ma altamente infettivo.

Incidenti sul lavoro:
..... ricercatrice svizzera

1976 inghilterra. Laboratorio a port Down, nei pressi di stonehenge. Collabora con OMS per fronteggiare ebola sudan e riceve sangue di pazienti in condizioni disperate per dare un nome alla causa dell'epidemia
Geoffrey Platt si punge con una siringa nel corso di una sperimentazione con ebola.
nausea stanchezza e dolori addominali: interferoni (per stimolare sistema immunitario) e siero sanguigno prelevato da pazienti guariti da ebola.
Dopo 4 giorni febbre alta e vomito, diarrea ed eruzione cutanea. Minzione ai minimi e micosi in gola (segno di deficit immunitario)
Cessano l'8 giorno dopo nuova somministrazione di siero.
Permanenza virus nel liquido seminale.  persi i capelli e dimagrimento.

1996 ricercatrice russa studiava siero anti ebola ricavabile da cavalli, animali scarsamenti suscettibili al virus e che non sviluppano la malattia (dunque adatti produzione anticorpi). deceduta
2004 seconda ricercatrice russa a morirne.

2004 Kelly Warfiled era specializzata sui VLP (virus like particles), usati al posto dei virus attenuati nei vaccini provocano una risposta immunitaria.
Assunta ai laboratori USAMRIID sottoposta a vaccini per accedere livello 3 (malattie pericolose ma curabili - tipo peste e botulino causate da batteri). Quello contro l'antrace le causa artrite reumatoide (forse per le continue sollecitazioni al suo sistema immunitario) della quale è possibile controllare i sintomi ma i farmaci utilizzati possono creare problemi alla normale risposta immunitaria.
Vaccinazioni sospese e paradossalmente ammissione a laboratori livello 3 e 4 (ebola marburg nipah, ecc. malattie non curabili).
Sperimentazione anticorpi progettati da un'azienda che interferiscono con una proteina cellulare fondamentale per la replicazione del patogeno (non con il virus stesso)
Si contagiò con una siringa con la quale aveva punto un topo infetto (non contenente ebola)
periodo di incubazione: da due giorni ad una settimana prima di essere infettivi, comparsa sintomi fino a 3 settimane.
Test cui venne sottoposta:
- Polymerasy chain reaction (PCR): per ricercare frammenti RNA, spesso da falsi positivi.
- anomalie nella coagulazione del sangue (se coagulazione intravascolare disseminata il sangue esce da dove non deve).
Secondo lei ebola fa al massimo un centinaio di vittime l'anno e non è candidata a diventare malattia ad impatto globale.
piccolo genoma costruisce 10 proteine

La letalità del virus non era legata alla quantità entrata al momento del contagio ma inversamente alla velocità di produzione degli anticorpi.  In taluni casi il virus sembrava rallentasse la produzione di anticorpi: oggi l'opinione è che il virus prima crei una disfunzione immunitaria e poi conquista l'organismo replicandosi senza freni.

Qual'è l'animale serbatoio? cattura animali selvatici e 2 tests: 1) ricerca anticorpi specifici 2) PCR per ricerca frammenti RNA.
Trovati in 3 specie di pipistrelli alcune tracce ma nessuna sicurezza perchè nessun virus vivo trovato in un pipistrello.
Studio di tutti i filovirus (ebola, marburg, ecc)

Non sappiamo come avvenga spillover: consumo carne di pipistrello oppure necessario ospite intermedio? sono il solo ospite serbatoio?
Finora solo prova di contagio da scimmie antropomorfe a uomini.
La mortalità tra i gorilla molto maggiore rispetto a quella tra gli esseri umani.

Diffusione territoriale: ebola zaire il più frequente e epidemie in zone lontane tra di loro!

Malaria
Ronald Ross ex militare in India e premio nobel medicina per aver scoperto il ciclo della malaria.

Matematica delle epidemie:

morbillo (famiglia dei paramixovirus) infezione delle vie respiratorie con eruzione cutanea.
500.000 persone è la grandezza minima della popolazione ospite al di sotto del quale il patogeno non può persistere come infezione endemica circolante: CCS (critical common size) dimensione critica di popolazione.
E' correlato con: efficienza nella trasmissione, virulenza (misurata dal tasso di letalità), se ad esposizione unica corrisponde immunità permanente.
cioè una comunità isolata di 500.000 persone può esser colpita occasionalmente da una epidemia di morbillo, ma in un tempo abbsstanza breve il virus scompare in quanto ha già sfruttato tutte le occasioni di infettare gli ospiti suscettibili.
Adulti e giovani già colpiti, nuovi nati insufficienti. Oltre 500.000 persone il numero di nuovi nati è sufficiente per tenere viva l'epidemia.
questo funziona perchè morbillo non è malattia zoonotica: altrimenti al posto dei neonati ci sarebbero gli individui di un'altra specie.
i paramixovirus comprendono invece virus specifici di altre specie: (sono morbillovirus il cimurro canino e la peste bovina) ed insieme a Hendra e Nipah fanno parte dei paramixovirus.  Quindi in passato ci sono stati spillover, oggi rarissimi.

pertosse: diversa (diversa efficienza nella trasmissione, virulenza, periodo contagiosità, ecc); per cui CSS 200.000 individui.

Daniel Bernoulli fu il precursore nel 1700 con congetture circa il vaiolo e l'opportunità di vaccinare tutta la popolazione.
John Snow 1954 colera (vibrio cholerae) a Londra (la pompa di Broad street)
Louis Pasteur e Robert Koch e Joseph Lister dimostrarono ruolo dei microbi nelle malattie infettive.

W.H.Hamer 1906: osserva che le epidemie (morbillo, influenza, ecc) sembrano seguire cicli con periodi fissi.
Principio dell'azione di massa:
ipotesi: epidemie scemano quando il numero degli individui suscettibili (non immuni) scende sotto una certa soglia necessaria ad alimentare l'agente patogeno, scoppiano quando il ciclo delle nascite fornisce sufficienti vittime potenziali.
fattore cruciale non numero infettabili ma la loro densità x densità degli infettivi (contano solo le occasioni di contatto).
Immuni rappresentano solo il fattore di rallentamento.

John Brownlee 1906: teoria alternativa.
un'epidemia nasce quando un patogeno acquisisce un certo grado di infettività: in seguito essa diminuisce lentamente e l'epidemia si esaurisce. "perdita di infettività".  La peste aveva esaurito subito perchè molto infettiva, il morbillo si era indebolito e persisteva a cicli di 18 mesi, l'influenza divenuta innocua e sempre presente.
Secondo Brownlee non serve calcolare numero o densità dei suscettibili perchè il decorso dell'epidemia controllato solo dalla condizione del patogeno e non dalle caratteristiche della popolazione.
Ipotesi errata.

Ronald Ross 1916 teoria matematica delle epidemie.
già aveva scritto che per la complessità del parassita e della resistenza dei vettori la malaria non si potesse estirpare una volta per tutte, dunque obiettivo doveva essere la RIDUZIONE.
Le epidemie rallentano quando la densità di individui suscettibili scende sotto una certa soglia

Malaria non è zoonosi: scimmie ed uccelli hanno un loro tipo di malaria: ma è così?

4 tipi di malaria "umana" causati dai protisti del genere plasmodium: vivax, falciparum, ovale e malariae.
Trasmissione attraverso la zanzara anopheles.
Ciclo vitale (36 giorni):
sporozoita (stadio asessuato): entra in circolo con la puntura della zanzara e migra nel fegato
merozoita (idem) esce dal fegato e invade i globuli rossi replicandosi
trofozoita: prolifera nelle cellule sanguigne fino a che si ingrossano ed esplodono diffondendo altri merozoiti nel sangue e causando la febbre
gametocita (stadio sessuato) forme maschili e femminili emergono dai globui rossi, invadono il circolo e vengono raccolti da zanzare che pungono la persona infetta.
oocinete (tipo uovo fertilizzato che si stabilisce nell'intestino della zanzara e matura diventando un sacco pieno di sporozoita; il sacco si rompe e gli sporozoiti migrano nelle ghiandole salivarie della zanzara e con la loro spiritromba infettano altri ospiti umani.

Il plasmodium falciparum (febbre perniciosa) è il peggiore dei 4, responsabile dell'85% dei casi di malaria e di una percentuale più alta di decessi (500.000 all'anno).  Sarebbe così virulenta in quanto infezione relativamente recente per gli esseri umani.
quindi distinzione zoonosi - non zoonosi è artificiosa.
zoonosi 60% delle malattie infettive umane sono patogeni che "nel nostro tempo e regolarmente" fanno un salto di specie.
l'altro 40% (vaiolo, colera, morbillo, poliomielite) discendono da patogeni che il salto l'hanno fatto prima.
Recenti studi (1996) mostrano parentela del falciparum con malaria degli uccelli: probabile spillover 5 / 6000 anni fa con invenzione agricoltura ed aggregazioni di individui, forse domesticazione galline (8000 anni fa nel sud est asiatico);
altri studi del 2009 ritengono derivi dalla malaria degli chimpanzee (plasmodium reicenowi) fra 3 milioni e 10.000 anni fa: in questo modello non è necessaria presenza di insediamenti popolosi (no fattore agricoltura).
nel 2010 altra ipotesi: bonobo ha una forma di malaria più vicina alla nostra, quindi spillover 1,3 milioni di anni fa;
sempre del 2010 ipotesi gorilla occidentale invece di bonobo: Beatrice H Hanhn ha inventato anche tecnica per ricavare genoma dalle feci.  37% dei gorilla infettati dal plasmodio quasi identico al P falciparum

1927 William O Kermack e Anderson G McKendrick: il modello "SIR"
interazione fra 3 fattori durante un'epidemia: tasso infezione, guarigione e mortalità.
se guarigione = immunità a vita: S = suscettibili I = infetti R =guariti (removed)
S -> I -> R
dR/dt (la variazione dei guariti per untià di tempo) = γ I
la variazione dei guariti per unità di tempo = (tasso di guarigione) x (numero degli infetti)

L'epidemia non finisce perchè non ci sono più suscettibili, ma quando i tassi di infezione, guarigione e mortalità si combinano in un certo modo.
Quarto fattore è la "densità di soglia" della popolazione di individui suscettibili. (numero minimo di persone per far scattare l'epidemia, dati certi tassi di infezione, guarigione e mortalità.
"piccoli incrementi del tasso di infezione possono causare gravi epidemie"
Le epidemie si esauriscono perchè i suscettibili non sono abbastanza densi nella popolazione.

George MacDonald scozzese (anni 50)
A ceylon la malaria c'era sempre stata ma ci fu un'epidemia nel 34/35 che colpì il 33% della popolazione.
P falciparum: ciclo 36 giorni, ospite umano infettivo per 80 giorni.
R(0) = numero riproduttivo di base = numero di infezioni che si distribuiscono in una comunità come diretta conseguenza della presenza in essa di un singolo caso primario non immune.
Cioè il numero medio di infezioni  secondarie che conseguono l'introduzione di un infetto in una comunità di suscettibili.
R(0) <1,0 allora epidemia si insabbia altrimenti esplode
R significa "reproduction rate"

Un plasmodio P vivax è stato in passato utilizzato per curare la sifilide causata dallo spirocheta treponema pallidum (forma a cavatappi) in quanto provoncado febbre uccide la sifilide che muore con temperatura interna oltre 38 gradi
verificato negli anni 60 infezione di un militare da parte di P knowlesi (che era solo nelle scimmie)

PRC: amplificazione di segmenti di acidi nucleici e loro sequenziamento. DNA adenina, citosina, guanina e timina; RNA uracile invece di timina.    RNA traduce il codice DNA per fabbricare proteine

Dalla malaria P knowlesi si guarisce se subito clorochina. E' zoonotica e proviene dalle scimmie. Sembra stia spostando da ospite animale a umano per la distruzione della giungla.

SARS febbraio 2003
da HK a Toronto alle Filippine in 6 settimane.
Toronto: uccise la signora portatrice ed il figlio, si diffuse nell'ospedale e colpi centinaia di cittadini, 31 dei quali morirono.
Una infermiera era filippina che tornò a casa per pasqua e contagiò l'isola di Luzon
Si diffuse a Singapore, Vietnam, Thailandia, Taiwan e Pechino. Ad Hanoi fu chiamato carlo Urbani (OMS) che visitò il paziente, contrasse la malattia e dopo un mese ne morì.
Alto tasso infezione negli ospedali e sugli aerei (su un aereo arrivato a Pechino dopo 3 ore di volo, un solo uomo febbricitante contagiò 22 passeggeri e 2 membri dell'equipaggio. Si diffuse poi in 70 ospedali di Bejing contagiando 400 tra medici infermieri pazienti e visitatori.  Sindrome acuta grave respiratoria (SARS), polmonite atipica.  150 nuovi casi in una settimana.
Alta infettività e mortalità superiore a quella della polmonite.
Qualche mese prima a Guandong. Informazioni scientifiche scambiate tra Guangzhou (Canton) e HK sono filtrate da Pechino anche se distano 2 ore di auto.
"la scarsa comunicazione tra questi istituti, oltre ad una certa resistenza a collaborare e condividere il materiale clinico, causò intoppi e ritardi nella risposta alla crisi della SARS. Alla fine i problemi furono risolti ma la mancata trasmissione dei dati ebbe gravi conseguenze. Quando la malattia passò per la prima volta il confine si portò con se ben poca informazione"
Novembre 2002 un 46enne di Foshan è il paziente zero: contagiò 4 persone. Dipendente pubblico, cucinava piatti con pollo gatto e serpente. (tipico del Guandong)
In dicembre stessi sintomi cuoco di Shenzhen (manipolava carni già pulite e tagliate. contagia 6 medici e infermieri.
28 casi tra fine dicembre e gennaio. emicrania febbre alta, brividi, dolore alle ossa, tosse forte sangue nell'espettorato, polmoni che si indurivano e riempivano di liquido. scarsa ossigenazione e morte.
A Zhongshan 13 infetti di cui uno cuoco che cucinava serpenti, volpi, zibetti e ratti.
"polmonite atipica": un modo per non far preoccupare. Bollettino ufficiale inviato a ospedali e uffici sanitari della provincia con raccomandazioni, ma non reso pubblico.
Fine gennaio: un commerciante di prodotti ittici, Zhou Zuofeng, che era stato in questa città, ricoverato in ospedale a Canton e parte serie contagi internazionali. considerato super-untore. nell'ospedale di Canton, dove passa 2 giorni, infetta 30 persone. Trasferito in altro ospedale contagia 4 persone sull'ambulanza.
Viene intubato: questo fattore che facilitò la diffusione della sars negli ospedali di tutto il mondo.
Nel nuovo ospedale contagia 23 tra medici e infermieri, 18 pazienti e visitatori, 19 membri della sua famiglia.
Totale: 30+4+23+18+19=94 persone. Sopravvisse.
I superuntori infettano molti più persone che il valore R(0): il modello matematico, in presenza di superuntori, va in crisi perchè non tiene conto delle notevoli variazioni di infettività da individuo ad individuo.
Articolo su Nature nel 2005 di Lloyd-Smith sui superuntori: la sars ha presentato molti "eventi super-infettivi".
Se si riuscisse ad indentificarli bisognerebbe metterli in isolamento evitando al resto della popolazione lo stesso trattamento.
Pesci e creature marine non sono sospettate nel contagio.
Uno dei medici che l'ebbe in cura fu contagiato e si spostò ad HK per matrimonio nipote. Dormì al Metropole a Kowloon stanza 911.
nei corridoi sternutì o tossì: infettò così 16 ospiti ed un visitatore.
Tra questi c'era la signora che sarebbe partita per il Canada (stannza 904)
Altra ospite stanza 938 vicina sig.ra di Singapore Esther Mok (sopravvissuta) che risiedeva con un'amica. Entrambe malate al ritorno a singapore
5 parenti ammalati e 4 infermieri
Si prepara l'ospedale per ricoverare tutti i contagiati: tenda esterna con X-ray per riconoscere subito quelli gravi
14 marzo si decide di usare mascherine N95 camici e guanti. Carenza mascherine e prezzi da 2$ schizzano ad 8$ di singapore.
23 marzo l'ospedale fu dedicato alla SARS
Una paziente cardiopatica intubata e questo contagiò 27 persone: lo specializzando che l'intubò morì e con lui la madre.
lo specializzando che fece invece la prima intubazione (vedi su) fece in tempo a volare a NY per un convegno; si sentì male e sulla via del ritorno scalo a Francoforte: qui messo in isolamento con mamma e suocera (ammalate nel frattempo) ed un membro dell'equipaggio. Tutti sopravvissuti
Singapore: quarantena obbligatoria per casi sospetti, multe e condanne a chi non la rispetta, chisura mercati e scuole, controllo temperatura ai taxisti. Finì l'epidemia il 15/7.  200 casi di sars, 31 mortali.
Ebola, Hendra e Nipah sono virus: sars è una sindrome! difficile identificare il virus.
Simile a H5N1 (aviaria): 1997 HK spillover da uccelli domestici infetta 18 pazienti e ne muoiono 6: letalità 33% !!!!
Trasmissione solo da uccello a uomo. chisura mercati e uccisione di tutti i volatili. 7 settimane di decontaminazione.
La H5N1 si ripresenta a HK nel 2003 e confonde i medici che scambiano per aviaria la sars.
Poi la sars fu scambiata per clamidia (a causa di un famoso ricercatore cui fu dato retta da parte delle autorità di pechino): nonostante la clamidia non sia resistente agli antibiotici!
Analisi condotte con PCR per identificare perzzi di DNA o RNA. Funziona per patogeni che si conoscono già.
Alternativa coltivare il patogeno e osservarlo al microscopio: così fecero a HK l'equipe di Peiris.
provarono con vari tipi di tessuti fin quando reagì con un rene di macaco. il virus si replicò e quando fu messo a contatto con siero umano di sopravvissuti si ebbe la certeezza che il virus era quello
Coronavirus sars (SARS-COV) -> sars.    (famiglia coronavirus: raffreddore, epatite nei topi, gastroenterite nei maiali e infezione respiratoria nei tacchini)
Da dove viene?
fecero analisi ad animali nei mercati di shenzhen e trovarono lo zibetto (civetta delle palme mascherata)
Mangiare animali selvatici è un modo di ostentare ricchezza: "età delle specie selvatiche". 
Yewei in mandarino è la moda.
Solo a Canton 2000 ristoranti specializzati in specie esotiche che si riforniscono nei wet markets.
zibetti: forniti da piccole fattorie, non selvatici.
Tuttavia le gabbie sono impilate e scarsa igiene.
test a tutti gli animali e zibetti presentano un coronavirus simile a SARS-COV: conferenza il 23/5/2003
sa sa cosmetic?
Governo cinese proibì la vendita degli zibetti e di altre 53 specie.
Bando durò da maggio a luglio, poi ritirato per questioni economiche.
Poon e Peiris scirssero su science che il fatto di aver trovato zibetti infetti non significava fossero la specie serbatoio (ancora ignota oggi).
forse ospiti di amplificazione. i wet markets erano luoghi di trasmissione.
Sars: 8098 contagiati e 774 morti.  ultimo contagio il 15/6 a taiwan
Sparito dall'uomo ma sicuramente in qualche animale.
Tornò a fine dicembre 2003 con 4 casi (uno era entrato in contatto con uno zibetto)
5/1/2004 viene ordinata l'uccisione di tutti gli zibetti nei mercati e negli allevamenti
Uno sterminio violento. dopo un anno si scoprì che non c'entravano per nulla.
Catturati esemplari selvatici e sottoposti a PCR: nessun sars!
Solo chirotteri (pipistrelli) risultarono portatori di un covid simile a quello umano.
Quel simil covid alta variazione individuale quindi presente da moltissimo nella specie: il sars covid umano solo una specie dei tanti presenti nei pipistrelli.
Probabilmente  chirotteri ospite serbatoio sars-cov, e zibetti ospite amplificazione. Nel mercato vicini: promiscuità causa epidemia.
Uccidere tutti gli zibetti non avrebbe eliminato la sars che avrebbe potuto passare dai pipistrelli "a ferro di cavallo" ad altre specie nei wet markets e da lì saltare all'uomo.
Negli anni seguenti il 2003 la moda dello yewei si era spostata in clandestinità.

SARS ha contagiato 8098 persone e provocato 774 morti.
Qual'è il valore di R(0) per la sars?
Velocità nella diagnosi, isolamento contagiati  e monitoraggio dei contatti, totale collaborazione degli ospedali, governo forte sono stati i fattori vincenti.
Peculiarità: i sintomi compaiono prima che l'infettato raggiunga il massimo dell'infettività, anche nel caso dei superuntori.
Il contrario dell'influenza (nel caso della spagnola ad es).
PG 219 profezia su next big one.